[局部麻醉药抗肿瘤作用机制的研究进展] 常用局部麻醉药有哪些

原标题：局部麻醉药抗肿瘤作用机制的研究进展

目前虽然可使用根治手术、放射疗法、化学疗法、免疫学治疗和新的激素治疗，但癌症的复发和转移仍然是难治的关键问题。手术是治疗恶性肿瘤最主要的方式，越来越多的证据表明，麻醉技术和其他围术期因素是影响恶性肿瘤手术后长期转归的潜在因素。

近年来，局部麻醉药抗肿瘤的作用及机制正在被现代医学工作者不断的揭示。研究结果已经证明，局部麻醉药能够对某些肿瘤细胞的凋亡、增殖、转移、癌基因DNA去甲基化等有影响。但不同的局部麻醉药对不同的恶性肿瘤的抗肿瘤作用效果有所不同，本文就局部麻醉药对不同的恶性肿瘤的抗肿瘤作用进行综述。

1.诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是一个独特的细胞死亡方式，是正常组织中消除功能衰弱或异常的细胞。这种情况也发生在特定的病理环境下。促进肿瘤细胞凋亡是有效治疗肿瘤的途径之一，让肿瘤患者的预后得以改善。近几年国外学者研究显示，许多局部麻醉药抗肿瘤作用是通过启动肿瘤细胞的凋亡途径来完成。多种基因与肿瘤细胞的凋亡有密切联系。其中，促进细胞凋亡的基因家族有p53、Fas、Bax、Caspase等，抑制细胞凋亡的基因家族有C-myc、Bcl-2、Survivin、Livin等。

Chang等最近研究证实，临床应用剂量的利多卡因和布比卡因诱导乳腺癌细胞MCF-7凋亡的程度明显高于乳腺上皮细胞MCF-10A。利多卡因和布比卡因可激活MCF-7细胞中的Caspase7、Caspase8、Caspase9和促进核小体裂解，从而通过线粒体的内在和外在途径诱导乳腺癌细胞MCF-7的凋亡。Chang等研究证明利多卡因和布比卡因具有浓度依赖方式，可降低甲状腺癌细胞8505和K1的生存和克隆形成。利多卡因和布比卡因可导致线粒体膜蛋白的分裂和释放出细胞色素C，同时激活Caspase3和Caspase7，多聚ADP核糖聚合酶（polyADP-ribose polymerase，PARP）断裂和更高比率的Bax/Bcl-2。利多卡因和布比卡因可减弱细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）的活动，通过抑制P38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和C-jun氨基末端激酶，促进Caspase3的激活和PARP断裂。该研究首次证明了利多卡因和布比卡因作用于甲状腺癌细胞的细胞毒性和抑制MAPK通路是局部麻醉药物诱导癌细胞凋亡的重要机制。

随后Arita等证实二丁卡因在早幼粒细胞白血病细胞HL-60中也具有促凋亡的作用。二丁卡因可诱导HL-60细胞形成典型的DNA碎片和DNA梯状条带，并且诱导线粒体膜去极化和释放细胞色素C。二丁卡因的这些作用可被Caspase抑制剂阻止，提示Caspase级联反应在二丁卡因发挥诱导HL-60细胞凋亡的过程中发挥重要作用。

Xing等研究结果显示，利多卡因以剂量和时间依赖方式抑制肝细胞癌HepG2细胞的生长，阻滞细胞在G0/G1期并诱导细胞凋亡，通过抑制细胞外信号调节激酶ERK1/2和p38途径，增加Bax蛋白、激活Caspase3和降低Bcl-2蛋白。更重要的是，异种移植实验表明利多卡因能抑制肿瘤的生长和增加顺铂的敏感性。Xuan等研究表明，布比卡因通过激活卵巢癌内在和外在的凋亡通路而具有直接的抗癌特性，但在前列腺癌中只通过内在凋亡通路。这些研究结果显示，局部麻醉药具有诱导癌细胞凋亡的功效，其诱导癌细胞凋亡，主要通过激活细胞内的凋亡信号途径，同时对生长信号也具有显著的抑制作用。

2.抗肿瘤细胞增殖

肿瘤细胞增殖迅速，是导致肿瘤患者恶化速度增加的主要原因，严重威胁肿瘤患者的生命。抑制肿瘤细胞的增殖是一种有效的抗肿瘤方式。周慧等研究结果表明，普鲁卡因能够抑制鼻咽癌细胞CNE-2Z的增殖，此作用呈现出时间依赖关系和剂量-效应关系。普鲁卡因能够阻滞CNE-2Z细胞停滞于G1期，能够使鼻咽癌细胞CNE-2Z中的RASSFFIA mRNA表达上调，从而推测普鲁卡因可能通过此机制抑制CNE-2Z细胞的增殖。还有些学者研究发现，利多卡因抑制人类舌癌细胞株CA127表皮生长因子受体的活力是抗增殖作用的机制之一。舌癌患者口腔局部使用利多卡因能抑制舌癌细胞的增殖。

Zhang等研究结果显示，利多卡因剂量依赖性的抑制肺腺癌细胞A549和H1299细胞的增殖。在肺腺癌患者的样本中，GOLT1A呈上升趋势，参与预后不良和恶性程度较高的恶性肿瘤。利多卡因通过下调GOLT1A的表达来抑制肺腺癌细胞的增殖。这些研究表明，局部麻醉药也有抑制癌细胞增殖的生物学作用，其作用通过诱导抗增殖基因和阻滞细胞周期进展，抑制癌细胞增殖。

3.抗肿瘤细胞转移

肿瘤细胞离开原发组织发生了转移，是导致癌症患者死亡的主要原因。控制肿瘤细胞的转移，是治疗肿瘤的主要途径之一。Hallmann等研究表明，局部麻醉药的抗癌细胞的转移作用决定于他们对全身系统的多重功效。多重功效包括保护神经、抗感染活性、抗血栓形成、抗炎。Fraser等研究显示，癌细胞和组织具有表达电压门控钠通道（voltage gated sodium channel，VGSC）的特性，在体外，VGSC活动已经被证明可以增加肿瘤细胞的横向能动性和入侵行为。

局部麻醉药能够抑制VGSC的功能，能够在术中或术后阻止VGSC的活动，因此降低癌症细胞从围术期手术范围逃出和转移的能力。这些作用减少细胞扩散和间接增加患者的生存率。此外，局部麻醉药导致的神经信号阻滞还能抑制局部疼痛信号。这一结论也在许多学者的研究中得到证实。Bar-Yosef等在动物体内注入腺癌细胞后，使用局部麻醉和镇痛能够减少癌细胞的转移。

Yoon等研究结果显示，丁卡因能抑制人类上皮癌细胞和乳腺癌细胞驱动蛋白的能动性和对周围组织的侵袭性。这个抑制作用的结果阻止了肿瘤细胞的聚集和重附着，减少了肿瘤细胞的转移。也有研究表明，在乳腺癌患者中使用局部麻醉和脊椎旁镇痛，与使用全身麻醉和吗啡比较，能够减少癌症的复发率和增加患者的生存率。

Chamaraux-Tran等研究证明利多卡因降低正常乳腺上皮细胞NBEC、MCF-10和乳腺上皮细胞癌（TBEC）系的存活率，与NBEC细胞比较，抑制了TBEC细胞的迁移，并且破坏了三阴性细胞的非依赖支持物生长。腹膜内利多卡因使用与当前临床镇痛使用相一致的剂量改善MDA-MB-231腹膜癌小鼠的存活。Johnson等体内实验最新研究显示，在4T1乳腺癌小鼠模型中，围术期七氟醚麻醉后，静脉注射利多卡因能减少乳腺癌细胞的肺转移，但围术期使用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉可增加乳腺癌细胞的肺转移，表明利多卡因在体内具有抗肿瘤细胞转移的潜力。

4.增加肿瘤细胞抑癌基因脱甲基化作用

在一个健康的身体中，表观遗传机制对人类DNA的稳定性和基因表达具有重要的作用。表观遗传机制可增加人类识别一些癌症发生的致病因素。特别是抑癌基因启动子甲基化水平增加能够使肿瘤抑制因子无效和导致癌症的发展，DNA超甲基化和DNA甲基化引起的肿瘤抑制基因的沉默被认为是多种癌症的分子标志。因此，减少甲基化水平有利于癌症的治疗。因而，一个新的对于肿瘤DNA脱甲基的化学疗法设计分类已经被列入临床实践当中。

Lirk等研究证实，在体外使用临床应用浓度的利多卡因能够减少乳腺癌细胞的甲基化作用，进一步研究发现，在乳腺癌细胞株BT-20（雌激素受体阴性）和MCF-7（雌激素受体阳性）中，利多卡因能减少细胞株BT-20和MCF-7的甲基化，罗哌卡因能减少细胞株BT-20基因的甲基化，但是布比卡因没有脱甲基作用，而这些被减少的甲基化基因，大多数是肿瘤抑制基因。当利多卡因与DAC（去甲基化疗法）结合时，更能够增加癌细胞的抑癌基因脱甲基作用。Tada等研究显示，不管在体内或体外，普鲁卡因均能够抑制人类肝癌细胞HLE，HuH7和HuH6的生长，同时具有脱甲基作用。因此，普鲁卡因可能将成为未来治疗肝细胞癌的候选药物。

Li等研究表明普鲁卡因抑制DNA甲基化水平并促进胃癌细胞的增殖停滞和凋亡，显著降低胃癌基因组甲基化水平。不仅揭示了普鲁卡因对胃癌DNA甲基化的调控机制，还揭示了普鲁卡因对胃癌特异性的抗肿瘤潜力，为胃癌的治疗提供新思路。这些研究结果显示，局部麻醉药物的抗肿瘤作用，内在的原因可能是具有促进抑癌基因启动子的脱甲基化。

5.可减少阿片类药物的需求

围术期阿片类药物是治疗疼痛的基本药物，对于麻醉诱导和麻醉维持是必不可少的，能够缓解手术疼痛引起的应激，维持生命体征的平稳。目前研究阿片类药物与肿瘤的关系越来越多，也得到了一些结论。Gupta等研究证实，给予临床相关剂量的吗啡，能够促进人类乳腺癌转移瘤新生血管的形成，模型小鼠肿瘤加速恶化。这些结果表明临床使用吗啡对于肿瘤血管生成依赖性的癌症有害。

Singleton等研究也支持阿片类药物能够影响肿瘤的进展这一假设，提出致癌信号转导和血管新生与u阿片受体相关。Zylla等在回顾性分析113例晚期前列腺癌患者的研究中，分析得出高表达的u阿片受体和更多的阿片类药物的需求与患者更短而无进展的生存期和转移性前列腺癌患者的整体生存率联系密切。Lennon等研究人类肺癌中发现，过度表达的u阿片受体能增加激活的哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白和丝氨酸-苏氨酸激酶Akt，从而使内皮细胞增殖、转移和重组肌动蛋白细胞支架导致血管新生。

许多研究已经证明，阿片类药物能够通过促血管生成效应和细胞增殖直接导致肿瘤生长，因此，减少阿片类药物的使用也能够减少阿片类药物对于肿瘤生长的促进作用。Yardeni等一项对于65例子宫切除术的女性患者的研究表明，术前和术中利多卡因静脉使用能够直接改善患者的术后疼痛管理和减少手术引起的免疫改变。Marret等Meta分析也证明持续静脉使用利多卡因能够减少术后肠梗阻的持续时间和手术后的腹部疼痛，减少患者对阿片类药物的需求，促进患者康复和缩短住院时间。

另外，许多学者的研究已经证实局部麻醉药可以抑制术后疼痛，减少阿片类止疼药物的使用，从而减少阿片类止疼药对免疫系统的有害作用。由于发现局部麻醉药具有抗肿瘤的功效，而阿片类药物在使用时尽管能解除疼痛，但是促进肿瘤细胞的增殖、转移以及对免疫系统的有害作用，所以，局部麻醉药的使用在肿瘤外科麻醉过程中显得更有优势。

6.小结

总而言之，近年来局麻药抗肿瘤作用的研究逐渐增多，其作用机制也复杂多样。局部麻醉药不仅能抑制生长信号，特别是ERK1/2-MAPK信号途径，阻遏生长信号对癌细胞生长的促进作用，更为重要的是，其能通过激活Caspases信号途径，抑制Bcl-2等抗凋亡蛋白质的表达、释放细胞色素C等诱导癌细胞凋亡的物质，而且也能促进Bax等抗肿瘤蛋白的表达，上调癌细胞中RASSFFIAmRNA，下调GOLT1A的表达，同时还可直接通过影响肿瘤细胞膜作用，改变细胞膜离子的通透，抑制VGSC的功能，抑制驱动蛋白的能动性和对周围组织的侵袭性，增加肿瘤细胞抑癌基因脱甲基化的作用，减少阿片类药物的需求和增强化疗药物的疗效等不同的方式发挥其抗肿瘤作用。

Piegeler等最近发表的一项对于抗转移潜在的酰胺类局部麻醉药的回顾性分析得出抑制TNF-a构成一个独立的分子机制。Furutani等研究证明，局部麻醉药能够抑制N-甲基-D-天冬氨酸诱导的谷氨酸能在脊髓的传递，防止慢性疼痛的发展和癌细胞的转移，可以作为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。现在已经明确了局部麻醉药具有抗肿瘤作用，可能的机制会进一步被发现。

近年来，恶性肿瘤的发病率和死亡率仍呈逐年上升。外科手术是根治恶性肿瘤的主要方式，但大多数癌症患者的死亡是由于接受手术治疗发生的转移引起的。已经有科学数据证实手术可导致癌症局部复发和远处转移。

越来越多的证据表明局部麻醉药还有未发现的有益作用。从广大学者的研究成果上看，局部麻醉药可诱导癌症细胞的凋亡、增殖、转移和脱甲基作用，避免或减少使用阿片类药物等达到抗肿瘤作用，为临床治疗用药提供了理论依据。所以需要深入的评价局部麻醉药在某些癌症手术中的使用和肿瘤治疗学中的优势，进而对癌症患者围手术期中麻醉科医师的用药提供理论指导依据。但是，局部麻醉药种类多样，目前国内外学者对于局部麻醉药抗肿瘤作用的研究尚少，还没有深入的阐明局部麻醉药物抗肿瘤的作用机制，而且不同的局部麻醉药抗肿瘤的机制不完全一样，这些内在的原因有待医学科研工作者的更规范、更深入的研究。

来源：王文婷,徐志新,李孟森.局部麻醉药抗肿瘤作用机制的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2019,35(02):189-192.