【NSCLC的免疫治疗之特殊人群应用探索 —— 脑转移篇（三）】免疫治疗和脑转移

原标题：NSCLC的免疫治疗之特殊人群应用探索 —— 脑转移篇（三）

作者： 医科院肿瘤医院李峻岭医生

NSCLC免疫联合治疗近年来蓬勃发展，对于免疫联合化疗来说，化疗通过杀伤肿瘤细胞，显著降低肿瘤负荷，减轻由肿瘤介导的免疫抑制，并且化疗可以促进肿瘤抗原释放，增强肿瘤的免疫原性，最终增强免疫治疗的活性，这可能进一步提升临床疗效。

对于免疫联合化疗的脑转移治疗研究，一项回顾性队列研究显示[18]，

无症状脑转移的晚期

非鳞NSCLC患者

治疗组卡铂与培美曲塞联合Pembrolizumab入组17人，其中脑转移6人，对照组卡铂联合培美曲塞入组37人，其中脑转移12人。

治疗组相对于对照组治疗脑转移患者，ORR分别是80%和58.3%，DCR分别是80%和75%，治疗组卡铂、培美曲塞联合Pembrolizumab与对照组卡铂联合培美曲塞相比，治疗对于无症状脑转移患者有响应率的获益。

NSCLC免疫联合放疗近些年来也有较多研究，对于免疫联合放疗的治疗，放疗导致DNA及细胞膜损伤，细胞质活性氧激活许多转录因子及信号转导通路，并对肿瘤细胞的免疫表型和免疫原型进行调节，放疗诱导的信号可以增强树突细胞所介导的抗原呈递，并导致肿瘤特异性CD8+T细胞的活化和增殖，从而增强对肿瘤细胞的杀伤和清除，放疗联合免疫治疗可以增强肿瘤细胞对免疫介导的细胞死亡的易感性。

法国一项多中心回顾性队列研究IMMUNOBrainZH[19]，入组至少一线化疗失败的Nivolumab治疗前脑转移的NSCLC晚期患者。

共77名在Nivolumab治疗前出现脑转移的患者纳入分析，其中nivilumab治疗之前接受立体定向放射治疗(Stereotactic RadioTherapy, SRT)/全脑放射治疗(Whole-brain radiotherapy, WBRT)的患者50名，未接受的患者27名。研究中Nivolumab对颅内和颅外的客观缓解率相差不大，ORR分别是20.8%和22.1%，

接受Nivolumab治疗前接受放疗间隔＜3个月似乎比治疗前接受放疗间隔＞3个月疗效更好，颅内RR分别是30.0% 和6.7%，也提示我们放疗联合免疫协同抗肿瘤治疗要考虑时间窗。

对于免疫联合放疗的治疗，一项基于莫菲特癌症中心的回顾性队列研究[20]，入组了17例接受免疫治疗联合立体定向放疗（Stereotatic radiosurgery treatment, SRS）治疗的晚期NSCLC，17例患者共有49处脑转移病灶，其中22处（45%）病灶为放疗后序贯免疫治疗13处（27%）为放疗同步免疫治疗，14处（29%）为免疫后序贯放疗。

免疫治疗前或治疗中同步放疗患者的6个月颅内ORR为57%，免疫治疗后序贯放疗的患者的6个月颅内ORR是0%。

由此可见，免疫治疗前或治疗中同步放疗患者相对于免疫治疗后序贯放疗患者，脑转移患者疗效显著得到提高。

对于免疫联合放疗的治疗，一项基于霍普金斯医院的回顾性研究[21]，分析了接受SRS-SRT治疗的260例脑转移实体瘤患者（包括NSCLC患者157例，黑色素瘤70例，肾癌33例）的疗效。

结果发现仅接受SRS-SRT患者（181例），SRS-SRT同时联合免疫治疗患者（27例）和SRS-SRT序贯联合免疫治疗患者（52例）的中位OS分别为12.9个月、24.7个月和14.5个月，

脑转移新发灶个数为4、2和4。

根据研究的结果，免疫同时联合SRS-SRT能够改善脑转移患者的OS，降低颅内新发病灶的发生率。

我们在关注免疫联合放疗疗效的同时，也要关注安全性。

一项基于美国Dana-Farber癌症中心的回顾性研究[22]，480例脑转移癌患者（NSCLC294例、黑色素瘤145例、肾癌41例），均接受立体定向放射治疗，其中115例脑转移患者（NSCLC38例）接受免疫治疗，发现放疗联合免疫治疗相比放疗单独治疗脑转移患者，有症状放射性脑坏死的比例别为20%（23/115）和6.8%（25/365），研究提示免疫联合放疗需要慎重选择。

对于免疫治疗对于脑转移患者的安全性，汇总分析临床研CheckMate017/057/063数据，Nivolumab免疫治疗的疗效和安全性在没有脑转移和经治脑转移的患者中均相似[23]。

来自意大利真实世界研究，基于153中心来源的371例鳞癌患者和1588例肺腺癌患者结果，无论鳞癌还是非鳞癌，脑转移患者Nivolumab疗效和安全性均与全人群相似[24]。

免疫检查点抑制剂对脑转移人群治疗提供理新的希望，在临床试验和真实世界研究中，均有不同程度获益。

如今脑转移患者治疗方向已经多元化发展，免疫联合化疗，免疫联合放疗均显示出较好的临床获益，但联合治疗的获益人群，联合的时机以及不良反应的预测及处理更加值得关注。

目前的数据大多来源于回顾性小样本或亚组分析，还是期待未来有更多前瞻性大型随机对照研究来进一步确定免疫治疗在脑转移中的疗效。

参考文献

[18] Muhammad Zubair Afzal，et al. A tertiary care cancer center experience with carboplatin and pemetrexed in combination with pembrolizumab in comparison with carboplatin and pemetrexed alone in non-squamous non-small cell lung cancer. Journal of Thoracic Disease.2019; 10(6): 3575-3584.

[19] Geier M, et al. Presented at WCLC 2018 MA08.10

[20] Ahmed KA, Kim S, Arrington J, et al. Outcomes targeting the PD-1/PD-L1 axis in conjunction with stereotactic radiation for patients with non-small cell lung cancer brain metastases. J Neurooncol, 2017, 133(2):331-338. doi: 10.1007/s11060-017-2437-5.

[21] Chen L, Douglass J, Kleinberg L, et al. Concurrent immune checkpoint inhibitors and stereotactic radiosurgery for brain metastases in non-small cell lung cancer, melanoma, and renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2018, 100(4): 916-925. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.11.041.

[22] Martin AM, Cagney DN, Catalano PJ, et al. Immunotherapy and symptomatic radiation necrosis in patients with brain metastases treated with stereotactic radiation. JAMA Oncol, 2018. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3993.

[23] Jonathan W, et al. ASCO2016,Abstract 9038.

[24] Bidoli P et al. ESMO 2016, abstract 1228P.

配图：摄图网

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