【从过去到现在，免疫治疗「胃」来可期】

原标题：从过去到现在，免疫治疗「胃」来可期

导语

胃癌是我国的第二大癌症，具有发病率高、发现晚、死亡率高的特点。由于胃癌早期症状不特异，加之早期筛查意识相对缺乏，目前我国胃癌的早诊率不足 10%，多数患者初诊时已为进展期或晚期。针对晚期胃癌的治疗，传统化疗已遇瓶颈，靶向药物的选择也十分有限，无法满足临床的治疗需求。免疫治疗在肿瘤治疗领域的突破值得关注，胃癌突变负荷较高，患者极大可能从免疫治疗中获益，从而为其带来改写生命的新机遇。

专家介绍

王琳 教授

中国人民解放军第八一医院

主任医师、硕士生导师

南京中医药大学和安徽医科大学兼职教授

中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员

CSCO 大肠癌专业委员会委员

江苏省医学会第二届肿瘤化疗与生物治疗分会胃肠肿瘤学组副组长

江苏省医学会第三届肿瘤化学与生物治疗分会委员

江苏省抗癌协会化疗专业委员会委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员

江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

陷入瓶颈

晚期胃癌治疗需求远未被满足

据 CA 杂志《2018 年全球癌症统计数据》报告，全球胃癌预期年新发病例约 100 万例，死亡病例 78 万例。北美地区的胃癌发病率为 8.4/10 万人，东亚地区胃癌的发病率可高达 45.3/10 万 人 [1] ，其中中国胃癌的发病率约占全球每年新发病例数的 40 %[2] 。东亚是胃癌发生的 「重灾区」，我国胃癌发病率高且预后不佳。

对于晚期胃癌的治疗，传统化疗方案目前已达到瓶颈，总生存期难以超过 1 年。现在获批的靶向药物包括抗 HER2 治疗和抗血管生成治疗，但曲妥珠单抗仅适用于 HER2 阳性患者，而二线治疗药物雷莫芦单抗国内未上市，国内获批的药物阿帕替尼目前用于后线治疗。我国尚有大量患者的治疗需求远未被满足，晚期胃癌管理陷入了治疗手段有限的困境。

打破困局

胃癌后线治疗已有突破

值得关注的是，近年来免疫治疗在肿瘤治疗领域捷报频传。免疫检查点抑制剂多点开花，涉及多个瘤种的适应症相继获得批准。

目前免疫治疗已为黑色素瘤、非小细胞肺癌患者带来了长期生存，让我们看到肿瘤慢病化的希望。同时，在胃癌领域，已有研究显示胃癌突变负荷较 高[3] ，高免疫原性提示胃癌使用免疫治疗具有合理性，这一治疗方法可能为晚期胃癌患者带来新的希望。

目前，肿瘤免疫治疗在晚期胃癌三线及以上的后线治疗中已经取得了初步成效。

由于饮食习惯等原因，中西方胃癌在发病特征、生物学行为等方面均存在差异：亚洲以感染相关性胃癌，特别是幽门螺杆菌感染性胃癌为多见。针对欧美或亚洲人群，已有多项研究探讨了免疫治疗在晚期胃癌后线治疗中的价值。

●ATTRACTION 2 研究是目前样本量最大的一项、对比纳武利尤单抗及安慰剂用于晚期胃癌后线治疗的随机、双盲、多中心 III 期研究，入组的患者均为亚洲人群，其中 80% 的入组患者为三线及以上治疗。该研究结果最初发表在《Lancet》杂志上，并于第二年在 ESMO 会议上更新了 2 年随访 OS 数据。研究显示， 与安慰剂组相比，纳武利尤单抗治疗可显著降低患者的死亡风 险[4] ，且无论 PD-L1 的表达如何，患者均可得到 OS 获益。基于 ATTRACTION 2 的研究结果，日本、韩国、新加坡、中国台湾等地区批准了纳武利尤单抗用于治疗化疗后进展的不可切除的晚期或者复发性胃癌。

● I/II 期研究 CheckMate 032 中，79% 的患者既往接受过二线及以上的治疗，研究结果显示西方高加索人群使用纳武利尤单抗单药治疗也表现出较好的疗 效 [5] 。

● II 期研究 KEYNOTE-059 中，有一个队列也探讨了免疫治疗用于晚期胃癌/胃食管结合部癌后线治疗的疗效。该研究中，帕博利珠单抗也显示出较好的疗效。同时，肿瘤及免疫细胞 PD-L1 表达（CPS ≥ 1）阳性患者较阴性患者缓解率更 高 [6] 。基于此研究，帕博利珠单抗在美国 FDA 获批用于 PD-L1 CPS ≥ 1 胃癌后线治疗适应证。

基于以上证据，2019 年最新版 CSCO 胃癌诊疗指南推荐 PD-1 单抗用于复发、转移性胃癌的三线治疗，并将 III 级推荐提升为 II 级推荐。

曲折前行

前线治疗不断探索

免疫治疗的作用机制和特点 提示更早地使用免疫治疗，患者将获益更多。免疫治疗在胃癌的三线治疗取得了重要突破的基础上，继续向二线及一线治疗进发，期待满足更多晚期胃癌临床治疗需求。

●KEYNOTE-061 率先对比了帕博利珠单抗和紫杉醇用于晚期胃癌二线治疗的疗效和安全性。结果显示，在 CPS ≥ 1 的患者中，帕博利珠单抗未较紫杉醇显著改善 OS，PFS 在数值上劣于紫杉醇 [7] 。事后分析显示，CPS ≥ 10 的患者中，帕博利珠单抗有改善 OS 的趋势。

化疗可通过诱导免疫原性细胞死亡引起抗原释放，以及通过杀伤免疫抑制细胞改善免疫微环境等机制增强免疫反应。 因此，免疫联合化疗是目前最有潜力的联合治疗方向之一。在晚期胃癌一线治疗领域，有多项免疫联合化疗的研究已有结果或正在开展中，如 KEYNOTE-062，ATTRACTION 4 ，CheckMate 649 等。

●KEYNOTE-062 是一项探讨免疫治疗单药，或免疫联合化疗对比化疗一线治疗晚期胃癌的 III 期研究，纳入 PD-L1 CPS ≥ 1 的患者。结果显示，在 CPS ≥ 1 的患者中，免疫治疗单药非劣效于化疗；在 CPS ≥ 10 的患者中，免疫治疗 OS 优于化疗。免疫联合化疗较单纯化疗，患者 PFS/OS 无显著性差异，优效性检验失败 [8] 。但在 MSI-H 的人群中，根据 2019 ESMO 大会上的结果，无论是免疫治疗单药或免疫联合化疗，均较单纯化疗显著改善生存获益。

可见治疗人群的选择可能是研究成功与否的关键。从 KEYNOTE-062 研究中吸取经验教训，进行更优的研究设计和人群选择，对未来的治疗方案可能更有指导意义。

●另一项探讨免疫治疗联合化疗的 III 期研究 CheckMate 649 也在进行中。该研究中探讨了晚期胃癌患者一线接受纳武利尤单抗联合 XELOX 或 FOLFOX 方案化疗，对比单纯化疗的疗效和安全性，该研究有包括中国患者在内的 2000 多例患者入组。该研究未对 PD-L1 的表达设定入组标准，且较之前的研究相比，样本量更大，联合化疗方案不同，研究终点设定简单，临床对其结果倍加期待。在此之前，ATTRACTION 4 研究第一部分已观察到纳武利尤单抗一线联合 SOX 或 CapeOX 方案可获得较高的客观缓解率和较长的持续缓解时间。

上下求索

免疫治疗攻坚战仍在继续

随着免疫治疗在肿瘤领域的关注度日渐走高，胃癌领域的临床研究也越来越多，但如何让免疫治疗在晚期胃癌治疗中发挥更大的作用还有待更多探索。总体来说，目前围绕免疫治疗的探索主要包括两个方向：

一、寻找更优的疗效预测分子标志物，选择优势人群

在生物标志物方面，免疫治疗在 MSI-H（微卫星不稳定）泛瘤种中的有效性已被证实，因此 MSI-H/dMMR 胃癌患者为免疫治疗的获益人群。此外，病毒感染性是胃癌不同于其他瘤种的又一特征，有研究发现 EBV 相关性胃癌（EBVaGC）对免疫治疗有高度敏感 性 [9] ，NCCN 指南也提出 EB 病毒状态可能是胃癌精准治疗的生物标志物, 但目前尚未推荐用于临床治 疗 [10] 。PD-L1、TMB 作为胃癌免疫疗效预测标志物，尚无确切证据，研究结论不一，仍然存在很大争议。 总体来说，目前胃癌免疫治疗的标志物，还需要进一步探索。

二、通过免疫联合治疗，提高有效率

免疫治疗虽已给晚期胃癌的治疗带来突破性进展，但单药治疗的有效率仍有待进一步提高。如何通过与不同作用机制药物的联合应用提高治疗疗效，使更多患者从免疫治疗中获益，已成为新的研究热点。

除了免疫联合化疗以外，PD-1 单抗与抗 HER2 治疗、抗血管治疗等联合应用也在积极探索中。

抗 HER2 治疗激活 HER2 特异性 T 细胞，可能协助增强免疫反应。对于 HER2 阳性胃癌，一项抗 PD-1 联合抗 HER2 治疗的 II 期研究结果显示，采用抗 PD-1 联合曲妥珠抗体及化疗，观察到较高的客观缓解率及较长的无进展生存 期 [11] 。基于此研究结果，研究者启动了对应的 III 期研究 KEYNOTE-811，进一步证实免疫治疗联合抗 HER2 抗体在晚期胃癌一线治疗中的疗效及安全性。

阻断 VEGF 通路可改善肿瘤抑制性免疫微环境，与免疫治疗有协同作用。雷莫芦单抗是国外胃癌的标准二线治疗选择，NivoRam 研究探索了在雷莫芦单抗基础上增加抗 PD-1 治疗的模式，研究分 I 期剂量探索和 II 期疗效评估两个部分，目前数据显示纳武利尤单抗联合雷莫芦单抗安全性可控，没有出现新的不良事件，疗效方面 PD-L1 表达未影响 OS。

此外卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期胃癌后线治疗的一项 I/II 期研究也显示出对 OS 的改善。此外，国产 PD-1 单抗如信迪利单抗联合化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗等也开展了针对胃癌治疗的免疫联合治疗临床研究。

总结

免疫治疗在胃癌治疗领域厚积薄发，成果初显。免疫治疗已为后线治疗注入新的活力，并有极大的潜力用于一线治疗。后续研究虽任重道远，但未来可期，尤其是关于免疫治疗与其他治疗联合的最佳模式以及分子标志物指导下的精准治疗选择仍有极大的探索空间，也期待能有更多更好的药物或治疗方案进入胃癌的临床治疗，为患者带来更优的治疗体验和更长的生存时间。

参考文献：

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2018, 68(6): 394-424.

2. 胃癌诊疗规范（2018 年版）

3. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014. 513(7517): 202-9.

4. Satoh T, Chen LT, Kang YK, et al. phase III study of nivolumab (nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): two-years update data. 2018 ESMO 617PD.

5. Janjigian YY et al. Nivolumab±ipilimumab in pts with advanced (adv)/metastatic chemotherapyrefractory(CTx-R) gastric (G), esophageal (E), or gastroesophageal junction (GEJ) cancer: CheckMate 032 study. 2017 ASCO Abstract 4014

7. Fuchs CS, et al. Pembrolizumab (pembro) vs paclitaxel (PTX) for previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: phase 3 KEYNOTE-061 trial. 2018 ASCO Abstract 4062.

8. Tabernero J. Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma:The phase 3 KEYNOTE-062 study. 2019 ASCO LBA4007

9. Kim ST, Cristescu R, Bass AJ et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer. Nature Medicine 2018. 24,1449–1458.

10. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN guidelines): gastric cancer. Version 2. 2018 [J].

11. Janjigian YY et al. First-line pembrolizumab (P), trastuzumab (T), capecitabine (C) and oxaliplatin (O) inHER2-positivemetastatic esophagogastric adenocarcinoma.2019 ASCO Abstract 4011

* 纳武利尤单抗目前在中国大陆仅获批非小细胞肺癌（NSCLC）和头颈部鳞癌（SCCHN）相关适应症。

责任编辑：沈灵敏

图片来源：站酷海洛

NP/IO/4506/01/13/20-01/13/21返回搜狐，查看更多

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