冉志华教授为大家解读，IBD治疗药物的新进展 | 面面俱“道”:

原标题：冉志华教授为大家解读，IBD治疗药物的新进展 | 面面俱“道”

『面面俱“道”』IBD专家访谈第12期，我们很荣幸邀请到了上海交通大学医学院附属仁济医院消化科冉志华教授为我们解读关于 IBD治疗药物上一些新的进展、除了药物治疗，其他的治疗手段（粪菌移植、干细胞移植）在IBD治疗中的价值评价。

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访谈嘉宾介绍

上海市炎症性肠病研究中心主任

上海市消化疾病研究所副所长

欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）科学委员会评委

国际健康结果评估(ICHOM)炎症性肠病指导委员会委员

中国医学装备协会消化病学分会常委兼炎症性肠病学组组长

中国医药生物技术协会组织样本库分会IBD学组组长

中华医学会消化病学分会营养支持协作组副组长

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主持人介绍

亚洲炎症性肠病组织（AOCC）教育委员会委员

中华医学会消化分会炎症性肠病学组委员

中国医师协会结直肠疾病专业委员会委员

中国中西医结合学会小肠镜专家委员会委员

北京消化学会青年学组 副主任委员

北京消化学会肠病学组秘书

面面俱”道“ - IBD专家访谈

第12期：IBD治疗药物新进展

请在wifi下观看本期节目，土豪请随意

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Q：今天我们很荣幸请来了上海交通大学医学院附属仁济医院、上海市炎症性肠病研究中心主任冉志华教授，接受我们的访谈。冉教授您好！

IBD的治疗在最近这些年有了很大的发展，有很多新型的生物制剂和小分子的药物层出不穷，我们想请您谈一谈，对于现有的药物和新的生物制剂和小分子药物的治疗选择方面的问题。

A：确实是这样，近年来随着对炎症性肠病发病机制的深入了解，特别是一些炎症通路，就是这些炎症通路所释放的细胞因子，还有一些其他作用机制的方面，越来越有更多的证据被揭示，它们在炎症性肠病发病过程当中起了比较重要的作用。

针对这一些免疫炎性通路上的分子、促炎的细胞因子、或者作用机制进行干预，成为近年来炎症性肠病治疗新药研发的热点和重点之一。目前最成功的应用在炎症性肠病领域是抗TNF-a，目前已经有英夫利昔、阿达木、赛妥珠、戈利木四种，英夫利昔可以认为是目前抗TNF-α（制剂当中）最成功的、用于IBD治疗的生物制剂。

刚才已经介绍，随着对新作用靶点的研发，新的药物的研发，越来越多地作用于其它分子靶点的新药，逐渐被在研发和上市。包括淋巴细胞迁移的抑制剂——维多珠单抗，还有作用于其他炎性通路上的，比如：IL-22、IL-23通路上的、针对P40的拮抗剂，乌司奴单抗等等，有越来越多的新型生物制剂被研发。

其他在研究的包括：淋巴细胞从淋巴结向组织当中释放的一种抑制剂，还有针对一些炎性通路上反应的小分子物质，核苷酸反应的核苷酸等等。

另外从大分子的生物制剂转换到一些口服的小分子物质，因为口服的小分子药物有它的优势，半衰期比较短、吸收比较快、作用起效比较快，特别是免疫原性非常低，在这个过程当中研发的，比如：JAK1的抑制剂，针对JAK的抑制剂，包括托法替尼等等，都显示了非常好的疗效应用于临床，我想今后这些新型的药，会给IBD的治疗带来新的补充。

Q：谢谢冉教授给我们分享了这么多未来我们IBD患者可以选用的新型的药物。接下来还有一个问题，除了药物的治疗，在最近的这些年也逐渐地出现了，像粪菌移植和干细胞移植等等治疗手段，您对这样的治疗手段在IBD治疗中的价值如何评价呢？

A：我们知道炎症性肠病发病的几个相关危险因素：一个是环境的因素，一个是肠道菌群，一个是黏膜屏障，一个是黏膜的免疫异常。

药物治疗往往针对免疫异常，其它的治疗包括：粪菌移植、干细胞治疗，可能作用于其他不同的靶点。那么一致认为肠道菌群是在IBD发病当中起了非常重要的作用，在过去几十年当中一些新兴的发展中国家，它的炎症性肠病发病率发有了明显的变化，明显的提高，环境因素的改变是非常重要的一环，环境因素起的作用，被认为是通过肠道菌群来起作用。所以在目前的研究提示，在IBD患者当中与正常人群相比，它的肠道菌群的构成发生了明显的改变，拟杆菌和厚壁杆菌明显的减少，类杆菌明显的增加，这只是初步的相关性研究，而不是因果的关系。在这个领域当中，目前会进一步的研究，从肠道菌群改变功能的状态，通过宏基因组学和代谢组学来了解它的发病机制。

粪菌移植其实很早就有，最近20多年来一直有一些病例的报道。病例报道了解，观察它对IBD患者治疗的疗效，但是这些病例的报道或者对立的研究往往病例数比较有限，有些患者是有效，有些患者是无效，也不知道为什么。

到了2015年有两项RCT的研究，一项在来自于荷兰的研究，一项来自于加拿大的研究，这两项研究一项成功，所谓成功就是可以达到临床的缓解。和安慰剂对照相比，它的差异是有显著性的。最终都是由于伦理的原因，因为副作用后来就是终止了。但是这两项的研究，实施FMT的途径是不一样的，一项是通过灌肠，一项是通过"中消化道"给药。实施的频度也不一样，通过"中消化道"给了两次，零周、三周，另外就是通过灌肠的方式连续地给药。纳入的人群当中也有存在异质性，所以对第一波的RCT的研究有不同的解释，它为什么会成功？

一项研究有效，一项研究是无效，事后的分层分析：发现有效的患者，粪菌的捐赠者是起了非常重要的作用，粪菌的捐赠者有个特点，粪菌含量就是非常多样性、非常丰富，所以是导致有些患者是有效，这个特点是这两个研究的一个共同的发现。

所以后来2017年的两项研究发表的文章都是用混合的捐赠者，3到7个混合的粪菌实施移植。最后，特别是澳洲的多种研究取得了比较好的显著疗效。所以2017年的荟萃分析，把2015年的两项RCT的研究纳入进去，还有2017年的两项最新的研究纳入进去，荟萃分析提示粪菌移植对IBD，特别是溃疡结肠炎是有效的，这当中有很多东西值得我们思考。

这四项的研究它的方法学习，就是肠道菌群的准备都是不一样的，只有一项2017年的来自澳洲的研究，它是通过厌氧的准备过程，我们知道肠道特别是小肠，小肠大肠细菌是厌氧菌比较多，如果你是用有氧的环境当中去进行肠道细菌的准备的话，就不符合正常的生理，所以大家也意识到这个差异。所以目前就是推荐或者说主张，如果是在厌氧环境当中进行肠道准备，是不是疗效更好？

去年，2019年最新的文章提示，在厌氧环境当中确实是疗效比较好，这是以后的趋势，混合得多、厌氧的准备，会提高它的疗效，这方面正在不断积累临床的证据，应该来说粪菌移植还是有比较好的前景，但是前提要获得大样本的研究，也就是高质量的研究提示它的有效性。

关于干细胞移植，干细胞移植、药物治疗和粪菌移植，它的关注点是不一样的。 干细胞移植更多的关注肠道的粘膜屏障的功能。因为IBD患者当中肠道黏膜屏障发生了变化，它的功能有缺陷，干细胞移植理论上是修复肠粘膜屏障功能的，主要是作用于这一块。其他的药物治疗是针对黏膜的免疫异常，粪菌移植是纠正肠道正常菌群的稳态这样的一个治疗目标，所以干细胞的治疗和前面两个是不一样的。

总体上来说，干细胞的治疗分为：造血干细胞治疗、间充质干细胞的治疗和肠道干细胞的治疗。从理论上来说，肠道干细胞的治疗最符合生理，应用前景更好，但是肠道干细胞治疗，肠道干细胞的来源获取是非常有限的，然后肠道干细胞不能在体外比较长久的生存，所以给这一块的临床研究带来了困难，所以目前开展比较多的是造血干细胞和间充质干细胞的治疗。

造血干细胞治疗在前期探索性的研究当中，提示有一些比较良好的前景，但是造血干细胞的治疗它存在比较棘手的方面，就是需要骨髓清髓和免疫抑制剂的使用，所以相对来说副作用比较大，限制了它在临床的广泛使用。

目前比较推荐的可能还是间充质干细胞的治疗，间充质干细胞的来源，包括骨髓的间充质干细胞和脂肪的间充质干细胞，还有胚胎的间充质干细胞这几个，它们不需要骨髓清除，还有不需要免疫制剂的使用。在目前的一些地区，用间中质干细治疗难治性的克罗恩病，应该在这些研究当中比较诱人的，比较好的结果。特别是肛周病变、肛瘘的治疗当中确实显示一定的疗效，但是对溃疡性结肠炎目前还没有干细胞治疗、 也就是还缺乏对溃疡性结肠炎有好的疗效的证据， 主要是针对难治性的克罗恩病，特别是伴有肛周病变的，可以局部地给予或者系统地给予。

但是这些研究还比较有限，所纳入的病人数还是有限，它的临床疗效还要通过大样本的、严格的、随机的、证据级别比较高的一些研究当中得到进一步的验证。

Q：非常感谢冉教授给我们镜头背后的医生，还有患者，这么全面深入而且客观地解读了IBD未来的治疗。再次感谢冉教授，谢谢！

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图片 | 钱周宝 潘少华

视频前期 | 阿楠 阿中 刘畅 来俊杰

视频后期 | 来俊杰 曹杭 陈映

字幕 | 郑艳华 唐春林

编辑 | 潘少华

校审 | CCCF编辑部

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