请借我一双慧眼——谈肿瘤免疫治疗之假性进展:什么是肿瘤免疫治疗

原标题：请借我一双慧眼——谈肿瘤免疫治疗之假性进展

自肿瘤免疫检查点抑制剂（ICI）药物进入临床应用，很多新鲜名词渐入视野，“假性进展”即为其中之一。假性进展是指治疗后肿瘤负荷增大或出现新病灶，但患者仍可获益，甚至达到肿瘤客观缓解。通俗地讲，假性进展即治疗后肿瘤增大甚至出现新发病灶，但继续治疗后肿瘤又开始缩小，初始发生的进展只是假象。

疾病进展还能有假？本期就跟大家聊一聊ICI治疗中的“假性进展”。

1.初识假性进展

首先，我们需要了解，虽然假性进展随着肿瘤免疫治疗的兴起而引起大家重视，但并非免疫治疗所特有的临床现象。早在2010年即有文献报道，针对肾癌脑转移进行全脑放疗后联合多靶点抗血管靶向药物（如舒尼替尼等）会引起脑部病灶假性进展；脑胶质瘤患者术后接受替莫唑胺联合脑部放疗，亦会出现脑部病变假性进展，进展部位术后病理提示大量巨噬细胞浸润，并伴有出血、坏死、血管壁变亮等特征。

在ICI治疗中，假性进展并不少见，让我们通过2例病例来建立一个初步认识。2019年《胸部肿瘤》(Thorac Cancer)报道了1例肺癌免疫治疗引起的假性进展病例。患者为58岁男性，20年吸烟史，初诊右肺腺癌，T4N3M1a (IVa)，基因检测：EGFR、ALK(-)、c-MET（+）；ECOG 1分。一线治疗给予培美曲塞联合卡铂2周期，体力状况明显减退，疗效评估疾病进展（PD）；二线口服克唑替尼（250mg，2/日），治疗先有效后进展；三线给予纳武利尤单抗（nivolumab）（300mg，1次/3周），1月后影像学PD、ECOG评分3分，因患者拒绝化疗，继续nivolumab治疗，2月后病灶明显缩小。

假性进展也并非肺癌ICI治疗特有现象，2018年新加坡国立大学癌症研究所报道了1例肾癌ICI治疗后假性进展病例。患者为52岁男性，2014年确诊为左肾透明细胞癌同时性右肺转移，接受左肾切除术，先后给予培唑帕尼、肺部放疗、舒尼替尼、依维莫司、阿西替尼等治疗。2016年10月，肿瘤多发转移（包括肌肉、肝、脾、右肾、胰腺、腹膜、肺及淋巴结转移），ECOG评分2分，遂停止阿西替尼治疗，停药当天，给予nivolumab 100mg；2周后发生急性肾衰、肿瘤进展，ECOG评分恶化至3-4分，建议透析，患者及家属拒绝，但10周后再次复查，肿瘤病灶缩小。

上述2病例不难看出，假性进展虽然引起医生与患者的担忧与纠结，但最终结果却是“柳暗花明”。到底该如何鉴别假性进展，需要了解假性进展的特点及发生机制。

2.假性进展发生率及可能机制

在不同肿瘤中，ICI治疗引发假性进展的发生率不同，恶性黑色素瘤患者假性进展发生率约为2.8%-15.8%，非小细胞肺癌0.6%-5.8%，头颈部鳞癌约1.8%，泌尿系统肿瘤1.5%–7.1%，间皮瘤约6.9%，肾癌5.7%–8.8%，默克尔细胞癌约1.1%。

ICI治疗导致肿瘤组织中大量免疫细胞和炎细胞浸润，进一步引起局部显著组织反应，故表现为治疗开始时影像学进展，而并非真正的肿瘤细胞增殖。

3.慧眼识珠——假性进展之鉴别

临床特征

患者肿瘤的真进展往往表现为体力状况恶化、症状恶化、出现肿瘤增大的相关症状（疼痛、压迫症状等）；而假性进展的患者体力状况稳定或改善、症状可能改善、往往不出现肿瘤增相关大症状。

ctDNA动态监测

2018年澳大利亚学者通过对29例ICI治疗后影像学PD的患者进行ctDNA分析，其中20例是真进展，9例假性进展，监测基线及治疗后12周ctDNA动态变化。结果发现，患者ctDNA有两种变化：一种为基线可测，治疗过程中逐渐减少或消失（Favorable ctDNA profile）；另一种为基线可测，治疗过程中稳定或增加（Unfavorable ctDNA profile）；假性进展患者多为前者。该研究提示对疑似疾病进展的患者进行ctDNA动态监测，可作为鉴别真假进展的手段之一。

血清IL-8监测

2017年耶鲁大学研究者对ICI治疗的黑色素瘤及非小细胞肺癌患者进行血清IL-8动态监测，结果显示，对ICI治疗有应答的患者，血清IL-8水平显著降低（P＜0.001），真进展时IL-8水平增加（P＝0.004）；该研究根据血清IL-8水平下降准确鉴别出3例假性进展的患者。以上研究提示，血清IL-8水平变化可作为鉴别真假进展的一种手段。

影像学评估

肿瘤ICI治疗需要更新疗效评估标准。传统的基于CT、MR的WHO标准（1979年）、RECIST标准（2000年）、RECIST1.1标准（2009年）并不能准确反映免疫治疗的真实疗效，随之而生的评估标准包括irRC标准（2009年）、irRECIST标准（2014年）、iRECIST标准（2017年）和imRECIST标准（2018）。

各标准差异如下：

①测量方法 WHO与irRC标准均采取双径测量靶病灶，即长径 × 短径(cm2)；而RECIST1.1、irRECIST、iRECIST标准采用单径测量，即长径测量除淋巴结以外的病灶，短径测量淋巴结。

②部分缓解（PR）定义 WHO与irRC标准PR为肿瘤缩小50%以上，RECIST1.1、irRECIST与iRECIST标准为肿瘤缩小30%以上。

③PD定义 WHO标准定义PD为肿瘤增大25%以上或出现新病灶，RECIST1.1标准为肿瘤增大25%以上或出现新病灶；irRECIST与iRECIST标准为肿瘤增大20%以上。

④新病灶 WHO与RECIST1.1标准出现新病灶即定义为PD，而irRC与irRECIST标准不定义为PD，iRECIST标准认定只有额外的新病灶出现或再次评估时新病灶增大(≥5mm或任何新非靶病灶增大)，才确定为PD。

⑤是否需要确认PD WHO与RECIST1.1标准无需再次复查确认，而irRC、irRECIST与iRECIST标准则需再次CT检查(至少4周以后)确认是否PD。iRECIST标准指出，对于影像学已评估为PD的患者4-8周后再次确认，可能发现20%的假性进展患者。

2019年最新文献报道，根据PET-CT结果亦可对假性进展进行鉴别（iPERCIST），该研究回顾性分析了28例接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者，所有患者治疗前接受PET-CT检查 (SCAN-1)，治疗后2月接受第二次PET-CT检查(SCAN-2)，如iPERCIST评估为不确定进展（UPMD），4周后再次PET-CT评估（SCAN-3）以确认PD。结果发现，11名患者疗效被重新评估（如2例iRECIST评估为PD的患者经iPERCIST标准重新评估为SD）。研究提示，PET-CT可能是识别ICI治疗真假进展的方法之一。

4.将ICI治疗进行到底——假性进展之后续治疗

如出现假性进展，后续治疗应如何选择？继续治疗、停止治疗还是更换方案？

2018年哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所发表的imRECIST标准中提出，假性进展后继续治疗的概念（TBP），imRECIST标准提出，非靶病灶不定义为PD，只用于定义完全缓解（CR），即病灶完全消失；新发病灶不直接定义为PD，可测量新病灶计算入总肿瘤负荷；只要患者未出现快速进展、有临床获益、耐受性好、签订知情同意书后可继续使用ICI治疗，部分患者仍可临床获益，甚至达到病情缓解。

OAK研究大家都耳熟能详，是针对NSCLC患者二线以上接受阿特珠单抗（atezolizumab）治疗（1200mg，q3w）的Ⅲ期研究，根据研究方案，只要atezolizumab组患者有临床获益，就可采取进展后继续治疗模式(TBP)，旨在评估疾病进展（RECIST v1.1标准）后继续atezolizumab治疗的获益。结果显示，仍有7%(12/168)的患者在TBP模式后靶病灶持续退缩(缩小≥30%)，49%(83/168)的患者靶病灶稳定(变化-30%至+20%之间)；中位OS对比：TBP模式组中位OS 12.7个月，进展后进行其他抗肿瘤治疗组中位OS 8.8个月，进展后未进行治疗组中位OS仅2.2个月。由此可见，ICI治疗进展后继续ICI治疗可延长部分患者OS。

2019年意大利一项多中心回顾性研究分析nivolumab TBP治疗模式的疗效和安全性（按RECIST 1.1标准），176例nivolumab治疗后进展的患者，34.1%接受TBP模式。结果显示TBP患者OS为17.8个月，而NTBP患者OS仅为3.7个月（P<0.001)；3/4级不良事件两组无显著差异；nivolumab治疗后TBP模式安全有效，如仅以RECIST 1.1标准评价PD即停用ICI治疗可能为时过早。

综上所述，假性进展并非ICI治疗所特有，病理可见肿瘤组织中免疫细胞和炎细胞浸润，坏死、出血及水肿；可根据患者的临床特征、ctDNA变化、血清IL-8水平等初步鉴别；ICI治疗需要更为合理的评价体系，如irRECIST、imRECIST等，进展后继续ICI治疗（TBP模式），可避免低估免疫治疗的临床获益。

肿瘤ICI治疗后不仅仅有假性进展，还有真进展、超级进展等，关于假性进展亦有很多未知机制待研究，例如哪类患者会出现假性进展、如何精确地鉴别假性进展与真进展、免疫联合治疗是否影响假性进展发生率、如何管控TBP模式的不良反应等。希望未来的进一步研究，能够为医生提供一双慧眼，以便鉴别疾病进展中的假性进展现象，为更好的患者获益带来希望。

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