PD一1抑制剂_中国首个 PD-1 抑制剂上市一周年：长期生存才是硬道理

原标题：中国首个 PD-1 抑制剂上市一周年：长期生存才是硬道理

2018 年 6 月 15 日，被称为 O 药的 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）在群雄逐鹿的免疫检查点抑制剂市场脱颖而出，成为国内首个获批的肿瘤免疫治疗药物，开启了中国免疫治疗的新纪元。

新近，从 2019 年美国癌症研究协会（AACR）年会再传喜讯，纳武利尤单抗治疗经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者的长期生存汇总分析结果正式发布，4 年生存率达到 14%，远高于化疗患者 5% 的生存率。这一数据极大地振奋了肿瘤研究者，再次提振了攻克肺癌这一全球发病和死亡首位恶性肿瘤的信心。

值纳武利尤单抗上市一周年之际，丁香园在上海采访了我国肺癌治疗的权威之一、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授，以及全球肿瘤免疫治疗的开拓者和顶尖专家之一、纳武利尤单抗研发的主持者王常玉博士，全面回顾了纳武利尤单抗从临床研发到临床实践的辉煌历程。

精益求精 力求最好

作为全球第一个研发和上市的PD-1药物，及首个在华上市的免疫检查点抑制剂，纳武利尤单抗的研发过程与我们所知道的每一种创新药物一样，都是一个漫长而艰辛的过程。也正是基于坚实的基础研究和丰富可靠的临床数据，纳武利尤单抗在问世后屡创奇迹，带给患者巨大的生存获益。

王常玉博士

王常玉博士介绍，纳武利尤单抗是研发团队层层筛选出的「幸运儿」。研发团队首先从几百个抗体中筛选出受体结合和阻断性能最佳、生物学表现最好的 9 个抗体，继而从中选出成药稳定性最高的抗体进入后续研发。他介绍道，一个成功的新药面市前要进行大量的临床前和临床研究，对于免疫检查点抑制剂，主要研究内容包括：体外亲和力与配体结合阻断活性的测定，以及对靶细胞如 T 细胞的激活作用，进而在体内验证其生物学活性。对于免疫治疗来说，体内研究是一个较大的挑战。「研究者不能直接进行人体试验，只能通过小鼠模型完成，但是小鼠与人体还是有差别的，无法在小鼠体内做一个完全人源化的免疫系统」。所以，最终还要通过系列临床试验确认其效果。王博士深有感触地说，药物研发越往后推进，花费的人力物力就越巨大，一旦进入临床试验阶段，投入可以用「不计其数」来形容。

免疫检查点抑制剂的优越疗效一经发现，立刻引起全球科研机构和药企的极大关注，相关药物的研发炙手可热。纳武利尤单抗为什么能够成为最后的赢家？王博士小小地透露了一下奥秘所在，「我们有全球第一个能够产生人源化单抗的转基因小鼠平台，所有的抗体都是在这个平台上做成的，因为有这个优势，纳武利尤单抗是一个全人源化的单抗，因此更加稳定和安全。这在其他研发机构或多或少存在的免疫源性问题的时候就凸显优势，在时间上抢占了先机，也因此获得了中国市场的青睐。

对于免疫检查点抑制剂而言，亲和力是另一个热议的话题。如果 PD-1 抑制剂受体亲和力数据存在明显不同，这是否影响到药物的疗效？王博士解释，数据的不同与采用的亲和力测试手段有关，要判断亲和力是否更好必须要在相同平台以同样的测试手段进行头对头研究，如同样使用 Octet 检测平台纳武利尤单抗的亲和力是帕博利珠单抗的 10 倍（O = 2.7pM v.s. K = 29pM）。更重要的是，影响 PD-1 抗体疗效的主要因素并非亲和力，而是对 PD-1 配体结合的阻断程度，同时应该结合临床研究结果加以判断。

新鲜出炉的纳武利尤单抗长期生存数据在采访中一再被提及。该汇总分析数据来自四项临床研究（CheckMate 017，057，063 和 003，n = 664），其中 CheckMate 017 和 CheckMate 057 的汇总分析包含了肿瘤免疫治疗随机 III 期临床研究中随访时间最长的晚期 NSCLC 患者。结果显示，接受纳武利尤单抗注射液治疗的患者四年总生存率（OS）为 14%，而接受多西他赛治疗的患者则为 5%。值得注意的是，在 PD-L1 ≥ 1% 与<1% 的患者群体中，四年总生存（OS）率分别为 19% 与 11%。

此外，总生存期探索性分析发现，在 6 个月时完全或部分缓解的患者群体中，58% 使用纳武利尤单抗的患者四年后仍存活，而使用多西他赛的患者仅为 12%。在 6 个月时处于疾病稳定的患者群体中，19% 使用纳武利尤单抗的患者 4 年后仍存活，而使用多西他赛的患者仅为 2%。

▲ 上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任

陆教授分析指出，纳武利尤单抗的生存获益与免疫治疗的拖尾效应有关。靶向治疗是针对明确的靶点发挥作用，早期获益率高，70% 的患者可得到缓解，但一般一年左右就会出现耐药。免疫治疗的获益人群虽不如靶向治疗广，但一旦获益，持续时间可以很长。甚至有报道伊匹木单抗治疗转移性黑色素瘤的 10 年生存率达到 20%。也就是说，对免疫检查点抑制剂治疗有应答的患者有机会获得长期生存，有潜在治愈可能。陆教授强调，对于所有疾病治疗药物来说，总生存才是硬道理。我们审评一种新药，最重要就是看能否让患者活得长和活得好。CA 209 - 003 研究显示，纳武利尤单抗将晚期 NSCLC 患者五年生存率由过去的不到 5% 提高到了 16%，其优越的 OS 数据无疑将给患者带来显著的获益。

回顾纳武利尤单抗在中国的上市和一年历程，陆舜教授指出，CheckMate 078 是肺癌领域第一个在中国人群中显示出生存获益的 PD-1/PD-L1 免疫治疗相关研究。正是基于 CheckMate 078 研究，纳武利尤单抗在中国获批上市。一年来，该药已经获得了广泛应用，在二线治疗中，标准化疗失败且没有 EGFR/ALK 基因突变的患者，在使用欧狄沃治疗前，无需进行 PD-L1 检测。

纳武利尤单抗在中国遇到了多个中国特色的问题。如中国肺癌患者中 EGFR 突变高发，而国外研究发现 PD-1 单抗用于 EGFR 突变患者时易出现病情超速进展，但目前我们在临床实践中看到该药对于 EGFR 突变的中国患者是安全的。再如，中国是乙肝高发国家，乙肝的发生也与免疫功能紊乱相关，那么，乙肝患者使用 PD-1 抑制剂是否安全，疗效是否会受影响？当前我们在 HBV DNA < 500 copy/ml 的患者中看到纳武利尤单抗是安全的，且疗效不受影响。陆教授同时介绍，CheckMate 870 研究或将为纳武利尤单抗提供更具价值的疗效和安全性数据。该研究今年 7 月底数据锁库，在 2019 年年底或 2020 年年初会发布结果。

前景光明 未来可期

近年来免疫治疗安全性问题备受关注。纳武利尤单抗治疗经治 NSCLC 患者的长期生存汇总分析同时发布了安全性数据，其长期安全性数据与已知不良事件情况一致，并未发现任何新的安全性信号。使用纳武利尤单抗的患者因治疗相关不良事件导致的停药率为 8.7%，最常见的治疗相关不良事件为疲劳（占患者总数的 21.7%）。陆教授还强调，对于免疫治疗毒副反应应给予高度重视，参考当前指南进行管理，同时强调在免疫治疗时要倡导多学科讨论以应对严重毒副反应，邀请毒性相关专科的医生共同参与免疫治疗。此外，加强患者教育也十分必要。

肿瘤免疫治疗仍处于起步阶段，但已经可以窥见其光辉前景，但目前免疫治疗仍任重道远，在临床实践中催生了很多新的理念和临床问题。尤其是在精准治疗时代，为了更好地发挥药物作用，还有很多工作要做。陆舜教授指出，首先是要明确哪些人群能获益。目前已经批准的生物标志物有 PD-L1、MSI（微卫星不稳定性）等，TMB（肿瘤突变负荷）是否有预测价值还需要前瞻性的研究来证实。其二是明确哪些人不能获益或是有风险。我们在临床实践中已经发现有患者出现严重的致死性心脏毒副反应，这类患者不宜接受免疫治疗，需要甄选出来。其三是免疫治疗的疗程。CheckMate 153 研究认为至少要两年以上，但合适的疗程究竟是多久，更长的生存后能否延长给药间隔，这些问题都还有待回答。其四，免疫治疗能否实现根治。以前内科治疗是不能根治肺癌的，我们期待肺癌可以像高血压、糖尿病一样，接受治疗后转为慢性化，进而实现长期生存。

纳武利尤单抗迄今已在超过 65 个国家及地区获批，受益患者超过 30 万。在中国以及全球大多数国家和地区已成为二线 NSCLC 的标准治疗，获得国际与国内七大权威指南的一致推荐。越来越多的临床研究数据和真实世界研究也不断地丰富着 O 药的循证证据。我们有信心，在免疫治疗时代，让肺癌患者获得更长、更高质量的生存，将不再是梦想！

封面图 | 站酷海洛

配图 | 现场摄制