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协和神外| 应用CXCR-4抑制剂胶质瘤放疗后巨噬细胞排斥疗法临床试验结果积极

发布时间：2019-12-03 16:12:51 点击：次

协和神经肿瘤周刊

第22期

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，2019年9月，肿瘤类Q1分区的杂志Clinical Cancer Research（IF=8.911）发表了来自美国斯坦福大学神经肿瘤科Reena Thomas教授团队的一项I/II期临床试验研究结果。

该研究主要针对新诊断胶质母细胞瘤患者，治疗方案为在标准同步放化疗基础上加用基质细胞衍生因子1的4型趋化因子受体（CXCR-4）抑制剂普乐沙福，研究纳入的患者中对该药物耐受性良好，并且该药对于肿瘤的局部控制和抑制肿瘤复发亦有效。

编译者按

胶质母细胞瘤（GBM）是一种恶性程度极高的WHO IV级中枢神经系统肿瘤，目前仍以手术切除后联合放化疗为标准治疗方案。尽管胶质母细胞瘤的治疗和诊断水平均在不断提高，但该患者群体的生存期仍仅限于16个月上下。同时GBM治疗后的高复发率亦为一项难以攻克的难题，作为复发率近90%的疾病，最大程度上维持疾病的稳定状态，延迟其出现复发的时间，成为了神经肿瘤研究者们一直以来的目标。

近年来，手术切除，术后的同步放化疗、替莫唑胺（TMZ）辅助治疗和新出现的肿瘤电场治疗（TTF）已被认可为GBM的标准治疗方案，但为了进一步延长患者的生存期，提高患者的生存质量，针对该疾病药物的研发仍在不断进行。

本文提到的CXCR-4抑制剂普乐沙福即为靶向药物中的一颗新星。研究虽仅纳入了29名GBM患者，但在该人群中，却取得了令人备受鼓舞的结果，研究者不仅观察到了总生存期和无进展生存期的延长，亦从机制上明确了该药物对肿瘤中血管生成等过程的影响，这也为将来开展III期临床试验奠定了基础。

该研究原文链接：

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/09/19/1078-0432.CCR-19-1421.long

以下为该临床试验结果简报：

药物作用机制简介：

研究者认为，在放射野(定义为距原发肿瘤<2cm的部位)内出现肿瘤复发的一个潜在的机制是术后残余的肿瘤组织中存在放射抵抗的低氧细胞，以及放射诱导的HIF-1水平发生的改变从而导致细胞因子的产生和内皮细胞的放射抵抗。

本研究提出了一种新的复发机制，即放射引起的局部的缺氧环境增加了基质细胞衍生因子-1(SDF-1/CXCL12)的分泌，随后该因子通过与其趋化因子受体CXCR4和CXCR7结合，使骨髓来源的单核细胞进入肿瘤，从而产生新的肿瘤血管并导致肿瘤复发。

在小鼠和大鼠中进行的临床前研究结果表明，单核/巨噬细胞进入接受过放射治疗的肿瘤组织显著增加正是由SDF-1/CXCR4-CXCR7通路介导的，抑制该途径可阻断巨噬细胞进入，从而通过抑制新生血管的行程而提高肿瘤放疗后的局部控制率和延长患者存活期，研究者将该治疗方案称为放射治疗后巨噬细胞排斥(MERT)疗法。

研究方法：

研究在I期临床试验阶段纳入了9名患者，在II期临床试验阶段纳入了另外20名患者。CXCR-4抑制剂普乐沙福的给药时间从标准方案同步放化疗的第35天开始，经PICC连续4周静脉输注。研究过程中，研究者留取了患者的血清样品进行药代动力学分析，其他的研究分析还包括利用MRI进行的相对脑血容量(rCBV)的分析和复发肿瘤的组织病理学分析。

研究结果：

研究结果显示入组的患者对普乐沙福治疗的耐受性良好，并未发现药物引起的3级毒性反应；而当药物使用达到最大剂量400μg/kg/d时，通过生物标志物分析，研究者发现患者的血清药物浓度达到了阈值以上而血浆中的SDF-1水平显著升高。全部入组患者的中位总生存期为21.3个月，无进展生存期为14.5个月，而通过MRI检查和组织病理学检查，研究者证实了该药物确实具有抑制放疗后肿瘤血管生成的作用。

研究结论：

研究最终得出结论，对新诊断的GBM患者，将CXCR-4抑制剂普乐沙福作为标准化疗的辅助治疗药物，其具有良好的耐受性，能够加强对肿瘤复发的局部控制。

本期作者