维生素的作用 有一种维生素在慢性肝病中发挥的作用非同寻常

原标题：有一种维生素在慢性肝病中发挥的作用非同寻常

来源：微信公众号“首都新肝论坛”

有一种维生素在慢性肝病中发挥的作用非同寻常，它就是大家都熟知的维生素D。

首先，我们要了解的是，维生素D是一种人体所必需的脂溶性类固醇衍生物，它通过与靶器官细胞内的维生素D受体（vｉｔａmｉｎ D ｒｅcｅｐｔｏｒ，ＶDR）结合调控多种基因的表达，参与机体固有免疫的调节，具有抗炎、抗纤维化及调节细胞生长等作用，并且与多种疾病的发生相关。

但是许多人并不知道，肝脏与维生素D的关系有多么密切。肝细胞微粒体提供了其活化所必需的25-羟化酶，因此慢性肝病患者体内普遍存在维生素D不足或缺乏现象，且通过补充维生素D对治疗效果有重大影响。特别是在自身免疫性肝病中，维生素D补充剂的治疗价值已被证实 。

维生素 D 的来源与合成

人体内的维生素D可从食物中摄取，分为维生素D2和维生素D3两种活性形式，前者在植物中含量较多，而后者则主要来源于鱼类、蛋类和瘦肉。

维生素D还可以由皮肤表面的7-脱氢胆固醇在紫外线照射下经热异构作用转变而来。经与维生素D结合蛋白（vitamin Dbindingprotein，DBP）结合后在体内进行转运，在肝脏25-羟化酶及肾脏1α羟化酶的作用下转变成1，25-羟维生素D3[1，25（OH）2D3]。

1，25（OH）2D3作为维生素D在体内的活性形式，通过与维生素D受体结合后形成配体-受体复合物，作用于细胞核内的组织元件诱导靶基因表达而发挥生物学作用。

维生素D受体的转录受基因多态性的影响，Fokl、Bsml、Taql、Apal等多个基因已被确认涉及机体糖代谢、脂质代谢、炎性反应和细胞增殖、分化及凋亡。

维生素D受体分为膜受体和核受体，表达于骨骼、肝脏、肾脏等多个组织器官中，不仅能够调节机体钙、磷代谢，而且还通过调节T淋巴细胞、B 淋巴细胞、巨噬细胞的表达参与多种疾病的发生。

因血清25(OH)D3的半衰期较长，在体内表达较稳定，故临床常用于评估维生素D水平。一般来说，体内维生素D的正常参考值范围为30 ~50ｎｇ / mｌ，血清25（OH）D3水平为20 ~ 30ｎｇ / mｌ视为维生素D不足，<20ｎｇ/mｌ视为维生素D缺乏。

但是美国国家科学院研究认为体内维生素D水平>20ｎｇ/ mｌ即为正常 。美国内分泌学会则建议体内25（OH）D3水平至少应在30ｎｇ/mｌ以上。因此目前关于维生素D在体内的适宜水平尚无明确定论。

再来详细地说说维生素D与各类慢性肝病之间的关系吧：

维生素D与慢性丙型肝炎

临床研究显示，在慢性丙型肝炎（cｈｒｏｎｉc ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，ＣHＣ）患者中发生维生素D缺乏的风险较健康人群明显偏高。考虑可能与以下两方面因素有关：一是丙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ vｉｒuｓ，HＣＶ）通过调节脂质的合成与代谢抑制25（OH）D3的合成；二是丙型肝炎病毒减少了在1，25（OH）2D3合成中具有重要作用的7-脱氢胆固醇的表达。

机体在感染丙型肝炎病毒后，可引起肿瘤坏死因子-α（ｔumｏｒ ｎｅcｒｏｓｉｓ fａcｔｏｒ-α，TＮF-α）及趋化因子10等致炎因子的激活与分泌，这些炎性因子在体内持续存在且损伤大量的肝细胞，并进一步加重胰岛素抵抗的程度。而维生素则具有免疫调节作用，可促进机体免疫耐受，减轻炎性反应及损伤。

研究者发现维生素D在慢性丙型肝炎患者的治疗中发挥着重要作用，通过提高抗丙型肝炎病毒药物的病毒学应答，或直接抑制丙型肝炎病毒DＮA的复制，影响慢性丙型肝炎患者的治疗、转归及预后。

Kondo等研究提示，通过补充1，25（OH）2D3能够减轻慢性丙型肝炎患者体内的胰岛素抵抗，提高丙型肝炎病毒感染者在应用聚乙二醇干扰素α/利巴韦林治疗后的外周血管阻力，改善肝细胞炎症坏死程度，延缓肝炎及肝纤维化的进展。且近期的一 项研究发现，在慢性丙型肝炎抗病毒治疗的过程中通过补充维生素D能有效预防贫血，促进炎症改善。

维生素D与慢性乙型肝炎

通过对维生素D研究的不断深入，学者们逐渐发现了其在慢性乙型肝炎（cｈｒｏｎｉc ｈｅｐａｔｉｔｉｓ B, ＣHB）发病及治疗中所发挥的作用。Fａｒｎｉk等通过检测203名未接受治疗的慢性乙型肝炎患者血清中25（OH）D3水平，发现其中有34%的患者维生素D含量明显不足（<10ｎｇ/mｌ），47%的患者体内维生素D含量缺乏，只有19%的患者体内维生素D能够达到正常水平，并通过对维生素D与体内乙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ B vｉｒuｓ，HBV）DNA含量之间的相关性分析发现二者呈负相关，当维生素D含量不足时机体不能有效抑制乙型肝炎病毒复制及疾病进程。

而且在对隐匿性乙型肝炎病毒感染者的研究中发现，免疫系统的易感性和对抗性受到维生素D受体基因外显子9-T/T等位基因的影响，这表明维生素D受体的基因多态性与乙型肝炎病毒感染相关疾病的发生及严重程度相关联。

虽然目前尚不明确低水平的维生素D是否能削弱聚乙二醇干扰素α或核苷酸类似物的抗病毒治疗效果，但是一些学者推测在维生素D水平不足或缺乏的慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗过程中，通过适当补充维生素D可能有助于提高治疗效果，为慢性乙型肝炎的治疗提供了新的方向。

维生素D与非酒精性脂肪性肝病

随着人们生活方式、饮食结构、作息习惯的改 变，肥胖、代谢综合征及糖尿病人群的增多，非酒精性脂肪性肝病（ｎｏｎ ａｌcｏｈｏｌｉc fａｔｔｙ ｌｉvｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ，ＮAFLD）的患病率逐渐升高，且在世界多地区流行。除此之外，非酒精性脂肪性肝病的发病还与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能不全有关。

非酒精性脂肪性肝病不仅可以引起肝细胞受损，影响肝功能，而且还可随着病情的加重向肝硬化及肝癌进一步发展，严重危害着人类健康。

Su等在高脂联合维生素D缺乏饮食诱导胰岛素抵抗与肝脂肪变性的小鼠模型中发现，这些小鼠出现了小肠黏膜萎缩、肠道通透性增加、肠道微生态紊乱、内毒素血症及系统性炎症，构成了胰岛素抵抗与肝脂肪变性的基础。

通过对维生素D在非酒精性脂肪性肝病患者和正常人群中的表达分析发现，非酒精性脂肪性肝病患者维生素D水平低于对照组，非酒精性脂肪性肝病患者发生维生素D不足或缺乏的概率明显高于对照组。

当体内维生素D缺乏或不足时，通过上调肝脏炎性因子的表达，加强内毒素及TOII样受体信号表达，激活氧化应激反应，推动非酒精性脂肪性肝病的进一步发展。

研究者还发现二十二碳六烯酸和维生素D联合治疗可以改善非酒精性脂肪性肝病患儿的胰岛素抵抗及脂质代谢，降低丙氨酸转氨酶（ALT）水平及肝星状细胞（ｈｅｐａｔｉc ｓｔｅｌｌａｔｅ cｅｌｌ，HSC）活性与纤维状胶原含量。因此，未来维生素D替代治疗极有可能成为非酒精性脂肪性肝病的重要辅助治疗方式。

维生素D与肝纤维化及肝硬化

肝纤维化的核心环节是肝星状细胞受到一种或多种致病因素侵袭后被激活，致使细胞外基质大量活化、 增殖，在肝组织中沉积，并可进一步发展为肝硬化。

由于在肝纤维化及肝硬化发展过程中肝功能严重受损、转运蛋白合成减少及25位羟化障碍，患者维生素D缺乏较为常见，且失代偿期患者血清25（OH）D3水平显著低于代偿期患者。

ＭETA VIR评分系统在临床上常被用来评估肝活检患者肝组织纤维化及损伤程度，Boucher通过对人类免疫缺陷病毒（ｈumａｎ ｉmmuｎｏｄｅfｉcｉｅｎcｙ vｉｒuｓ, HIV）/丙型肝炎病毒共感者体内血清25（OH）D3水平与肝纤维化ＭETAＶIR评分之间的相关性进行分析发现，血清25（OH）D3水平随着ＭETAＶIR评分的增加而逐渐下降。

在一项对肝硬化患者生存率的研究中发现，当维生素D含量<30ｎｇ/mｌ时，患者致死率显著升高。因此通过检测体内维生素D水平，对于评估疾病进展及判断预后有较大帮助。同时体外实验也表明，25（OH）D3可抑制肝星状细胞的激活和增殖，改善转化生长因子β1介导的肝纤维化。

有研究显示，1，25（OH）2D3 在纤维化小鼠中通过上调维生素D受体的表达，进而抑制肝星状细胞及细胞周期蛋白D1的激活，发挥其抗纤维化作用，但其作用的发挥及疾病的进程受到维生素D受体基因多态性的影响。因此在肝纤维化及肝硬化治疗中可以适当补充维生素D，通过抑制Ⅰ型胶原的表达从而延缓疾病的进展。

维生素D与肝细胞癌

肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏcｅｌｌuｌａｒ cａｒcｉｎｏmａ，HＣＣ）是由一种或多种病因引起的肝实质细胞变性坏死或由肝硬化进一步发展而来的高度恶性疾病，在目前世界癌症死亡原因中排第五位。每年约有63万人被新诊断为肝细胞癌，其中82%与病毒性肝炎感染有关，在我国最为常见的是乙型肝炎病毒感染，而在欧美国家及日本则是丙型肝炎病毒感染。

一项横断面研究显示，与健康人相比，乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者维生素D缺乏的发生率较高。且通过基因相关分析发现，感染丙型肝炎病毒后的肝癌疾病进展与维生素D水平不足有关。因此，有研究者认为维生素D可以作为新的潜在血清标志物应用于肝细胞癌高危人群的筛查、诊断及鉴别诊断。

大量动物实验发现，维生素D及其类似物通过与维生素D受体结合后作用于特定的靶基因上，能够抑制机体炎性因子的表达及肝细胞癌细胞的活化及增殖，这为肝细胞癌的预防和治疗提供了新的策略。

维生素D与自身免疫性肝病

在单核细胞、抗原提呈细胞、淋巴细胞等免疫细胞中均发现了维生素D受体的表达，维生素D通过与维生素D受体结合后在宿主免疫系统中起重要的调节作用，与多种自身免疫性疾病的发生相关。

在近期的研究中发现，维生素D受体基因中的Bsml基因参与原发性胆汁性肝硬化（ｐｒｉmａｒｙ bｉｌｉａｒｙ cｉｒｒｈｏｓｉｓ，PBC）的发生，且维生素D水平与PBC疾病进展中的肝功能情况相关，而Fokl基因则与自身免疫性肝炎（ａuｔｏｉmmuｎｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，AIH）的发生存在关联，提示AIH的发生受到维生素D受体基因多态性的影响。

在原发性胆汁性肝硬化的进展中，肝脏胆管上皮细胞可以分泌抗菌肽和维生素D受体，维生素D受体是熊去氧胆酸的重要核受体，而熊去氧胆酸可以诱导抗菌肽的表达，因此熊去氧胆酸和维生素的联合应用，可以增强抗菌肽的表达，提示在原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎（ｐｒｉmａｒｙ ｓcｌｅｒｏｓｉｎｇ cｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，PSC）等的治疗中维生素D和熊去氧胆酸可能具有协同作用。

有体内试验表明维生素D可下调在原发性硬化性胆管炎疾病进展及炎症损伤中发挥重要作用的TNF-α及CD28的表达。

目前，维生素D在调节钙、磷代谢及骨骼生长方面的作用已被众多研究证实，除此之外其在免疫调节中所发挥的作用也受到了越来越多的关注。不过，关于维生素D在慢性肝病中的治疗效果、作用机制、补充用量及预期水平的研究现在还比较少，且结果尚不明确，所以在临床上使用率较低。

但是，毋庸置疑，维生素D与慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等多种慢性肝病的发生、发展密切相关，其不仅能反映疾病的严重程度，而且还是慢性肝病治疗的新靶点。