[蚊子咬一口，发现淋巴瘤......] 淋巴瘤

原标题：蚊子咬一口，发现淋巴瘤......

今天，先说两个小故事。

故事一

志军（化名）刚退休不久，在山东住了60多年的他，突然对当地的蚊子陌生起来。2016年夏天，他发现，只要被蚊子一咬，皮肤上就会出现脓包。除了对蚊子变得敏感，志军的皮肤也经常出现各种症状，莫名其妙就会长起疱疹 。

当地医院皮肤科的诊断是过敏性皮炎，但医治了很久，也不见好转。

到了年底，因为突发肺部感染，志军被送进了ICU，经过几轮抢救，好不容易捡回一条命。医生发现，志军全身淋巴结都已经肿大，白血球异常地高。经过一系列复杂的检查后，这才确诊为“套细胞淋巴瘤”。然而，因为肺部有感染，医院无法采取化疗，需要先治疗肺部感染。

面对要命的肿瘤，志军一分钟都不想多等。当地医院缺少治疗套淋的经验，于是，志军几经辗转到北京的医院进行化疗，为了照顾他，老伴和孩子也千里迢迢跟到北京，每次在医院旁的小旅馆，一住就是好几周。可是，几次化疗后，效果并不明显，加大了化疗剂量后，志军开始虚弱、呕吐、厌食、掉头发，很快身体就扛不住了。

在医生的推荐下，志军开始使用靶向药。好在靶向药效果不错，肿瘤控制住了，副作用比起化疗也能承受。但是，志军的病情一直没有得到完全缓解，始终在担心耐药会很快出现。

虽然不知道耐药和明天哪一个先来，但是志军知道，每天都要花钱。

志军和老伴两人的退休工资加起来，每月不到一万，如果没这个病，在当地应该生活得还不错。但如今，经过ICU的急救、化疗和住院等一系列治疗，家底已所剩无几。而每个月要服药，还得花一万多。如果没有从亲戚朋友处借来的钱，没有社会筹款，一家人的生活几乎难以为继。

开始服用靶向药后，因为只是口服用药，志军渐渐不需要经常跑北京的医院了。但是，因为志军得的病是一种十分少见的肿瘤，他是当地唯一一个吃这种靶向药的人，而当地的医院根本不屯这个这种靶向药。每次药吃完，都要通过医生重新申请，这期间需要等少则一周，多则十多天，不得已停药的状况经常发生。

虽然志军的病情得到暂时控制，但是仍然无法消除对耐药的焦虑，对断供的焦虑。

故事二

57岁的建川（化名）一直身体不好，除了一些常见的慢性病，心脏还有点问题。

2017年初，建川经常感到全身无力，也没有什么胃口，搞不清楚是因为身上无力，才没有精气神去吃那些本来很喜欢的食物，还是因为吃不下饭，营养不够，才导致浑身无力。

直到单位安排体检，建川查血时，发现白血球异常升高，这才去认真检查。一查，医生说是“慢淋”，是另一种比较少见的淋巴瘤。

为了救命，建川开始住院接受化疗，但是两次方案化疗之后，建川出现了带状疱疹，在几次化疗后，带状疱疹已经布满四肢。更麻烦的是，建川原本就不好的小心脏实在承受不了化疗带来的副作用。

于是乎医生给建川换了靶向药。这个药效果比化疗还不错，但是由于价格贵，全家人每个月都要担心下个月的治疗如何继续。当听说这个药有房颤等心脏方面的副作用，建川对此更是惶惶不安。

在朋友的帮忙下，建川好不容易挤进了邻省一家医院的临床试验。虽然知道临床试验有风险，但在病死、或者因为治病穷死的两难前，他决定咬牙一试。

即便继续治疗，希望又有多大呢？建川陷入了迷惘。

不属于“罕见病目录”的罕见病

志军和建川的经历很相似，他们虽然亚型不同，但所得的都是很罕见的淋巴瘤。

志军得的是套细胞淋巴瘤（MCL），属于非霍奇金淋巴瘤的一种，在我国发病率约为每10万中有0.4人。由于临床病例少，早期的症状也不明显，这个病很容易被误诊或漏诊，超过90%的患者在确诊时已属于晚期，更麻烦的是，很多医院缺乏诊断的经验。像志军这样出现皮肤症状的也有报道(1)，但比较少见，大多数患者表现为弥漫性淋巴结病变，淋巴结外的病变常发生于胃肠道、肝脏、中枢神经系统等。

MCL是一种非常恶性的淋巴瘤，常规化疗5年生存率低于30%，所有患者在接受一线化疗后都会复发，成为难治/复发患者，而复发之后化疗的效果更是有限，即便能出现缓解，一般维持时间不到9个月。

如今的PD-1/PD－L1抗体免疫治疗很火，但是对于MCL，这些免疫治疗似乎无能为力。在O药的一个临床实验中，总共有81个淋巴瘤患者，其中有4个患者是MCL，很不幸，所有这些MCL患者，在O药治疗后都看不到疗效(2)。

建川得的是慢淋，全名是“慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）”。在中国年发病率每10万人中不到一人，10%的患者有疾病家族史。

因为慢淋病程进展比较缓慢，所以很多患者没有症状，尤其在早期。随着疾病的进展，白血病会破坏骨髓的正常造血功能，会出现贫血、反复感染且不易治好、易出血、浅表淋巴结肿大 、不明原因的消瘦及盗汗等明显症状。

对于65岁以下的慢性淋巴细胞白血病患者，如果身体状况尚可，NCCN给出的一线治疗方案是FCR（fludarabine, cyclophosphamide, rituximab）；如果是65岁以上，或者虽然比较年轻，但身体状况比较差的患者，NCCN建议使用苯丁酸氮芥联合obinutuzumab ，或者使用BTK靶向药伊布替尼。rituximab和 obinutuzumab都是抗CD20的单抗，联合化疗治疗之后，不良反应比较严重。而且在一线治疗之后，大部分患者都会出现复发，成为难治、复发患者，需要进行长期治疗。

在美国、欧洲、日本等国家，MCL和CLL都被列入了罕见病的范畴，但在中国，这几种罕见肿瘤并未被列入“罕见病”的名单。

有一个正式的“罕见病”的名分，可以鼓励药企开发新药。因为患者人数不多，这些罕见肿瘤往往得不到市场的重视，同时因为招募患者不易，临床试验往往需要更长的周期，因此相比其他常见肿瘤，患者在临床上能选择的药物也极为有限。只有通过提供政策上的优惠，才会引导研发企业投入更多资金和精力，针对这些疾病开展研发。

即使没有罕见病的正式名分，像志军和建川这样的罕见肿瘤患者的存在，是一个无法忽略的事实。

虽然很罕见，但不幸中的万幸是，对于志军和建川这样的患者，治疗方法还是有的。上面提过，志军和建川都用过一种叫做BTK抑制剂的靶向药，是目前已经在国内获得批准用于复发/难治患者的一代靶向药。

这个药好是好，但由于它对BTK靶点抑制不够专一，因此相对会带来更大的毒副作用，比如一个目前认为比较严重的毒副作用：房颤。此外，它是国外进口且唯一可选的靶向药，价格自然很贵，即便后来纳入了医保，可随着慈善赠药项目停止，许多患者的自费负担反而上升了。

有意思的是，伊布替尼的江湖地位还没坐稳，新型的靶向药已经呼之欲出了。

这个新一代的BTK靶向药，叫泽布替尼（zanubrutinib），是中国药企百济神州的开发的原研创新药。

从此前公布的临床试验数据来看，泽布替尼治疗MCL可能取得更深度的缓解，这意味着患者能获得更高的完全缓解率、对疾病的控制效果更持久，同时副作用也更小。

对MCL患者，可能带来怎样的改变？

当然，一款新药的治疗潜力，需要在临床中通过大量的试验来印证。

就在6月刚结束的第15届国际淋巴瘤大会(ICML)上，来自中国北京大学肿瘤医院的宋玉琴教授团队报告了泽布替尼治疗复发难治套细胞淋巴瘤的最新结果。

这是一个在中国13个医学中心同时进行的2期临床试验，总共有86名复发/难治MCL患者，结果显示，由研究者评估的客观缓解率（ORR）达到83.7%，其中67例患者为完全缓解，CR高达77.9%，中位治疗反应持续时间（DOR）为14.0个月，中位无进展生存（PFS）为16.7个月。

这并不是对该临床试验的第一次报道，去年12月的ASH大会就报道过该试验8个月的随访结果，当时的客观缓解率为84%，完全缓解率为 59％。如今随访18.4个月，客观缓解率基本保持不变，而完全缓解率提高到了77.9%，说明随着治疗的时间延长，更多的患者病情获得进一步改善，从缓解变成了完全缓解。而在这个时间点，仍然有72.1%的患者仍处在无疾病进展生存期。

相比之下，在之前针对MCL的临床试验中，一代BTK靶向药ORR只有68%，完全缓解更是只有21％ (3) 。

熟悉血液肿瘤治疗的人都知道这样一个规律：药物治疗后取得的完全缓解率越高，意味着，患者获得治愈的机会越大。

值得一提的是，在这个治疗MCL患者的临床试验中，泽布替尼没有出现严重的房颤问题，其他的不良反应相比一代药都整体减少了。

由于临床研究数据展现出极大的治疗潜力，这一新型的BTK被认为是新的突破，今年一月，它拿到了美国FDA授予针对MCL的“突破性疗法”这一特别的通行证。此前，泽布替尼也多次获得FDA授予“孤儿药”的认定，作为华氏巨球蛋白血症（WM）、MCL、CLL等适应症的临床试验药物。在WM中，它还被授予了快速通道资格。

治疗MCL不错，那么CLL/SLL的数据呢？

在ICML大会上，同时还有另外一个关于泽布替尼治疗复发、难治CLL/SLL的报告。这个由南京医科大学第一附属医院的徐卫教授发表的口头报告，是一个2期临床试验试验的研究结果，该临床试验总共纳入了91例患者，其中82例为CLL，9例为SLL，中位随访15.1个月。经过泽布替尼治疗后，有83例患者病情获得缓解，客观缓解率ORR达85%，12个月无进展生存期PFS估计值为87.2%，对于染色体17p缺失或TP53突变的患者，ORR也很高，高达86.4%。

与一代BTK靶向药的历史数据相对比，使用泽布替尼治疗之后，较少的人出现严重不良反应，因不良反应而中断治疗的人数也更少。在这个对CLL／SLL治疗的临床试验中，没有观察到房颤的副作用。当然，严格来说，只是纵向比较不同药物的历史数据，其实是不严格的。目前，泽布替尼正在和一代BTK在针对MCL和CLL/SLL的两项全球3期临床研究中，进行头对头的“PK”，最终数据到底如何，也让人十分期待。

总之，对于CLL/SLL的治疗，泽布替尼更重要的亮点在于副作用更小、安全性提高。这意味着患者能够获得更好的生存质量，尤其对于生存期较长的CLL/SLL患者而言，副作用越少，在日常的疾病护理中，患者和家人的困扰就更少。

当然，这只是泽布替尼单药治疗CLL／SLL的临床试验，在ICML大会上，还报道了另外一个早期的临床试验，是泽布替尼联合奥比妥珠单抗对CLL/SLL的治疗。作为一线治疗，联合用药的ORR为100%，CR为30.0%；对于复发、难治性患者，联合用药的ORR为92.0%，CR为28.0%。在六位达到CR的CLL/SLL患者中，三位在外周血中都观察不到微小残留病灶（MRD呈阴性）。

MRD呈阴性，意味着患者被治愈的可能性大大增加。

除了在MCL，CLL/SLL中，泽布替尼在另一种罕见的淋巴瘤亚型“华氏巨球蛋白血症”（WM）中也却得了很不错的临床数据。当然，未来它能否带来更好的疗效，还需要长时间、大量的临床试验继续印证。

期待

作为一个针对B细胞恶性肿瘤的新型靶向药，随着临床试验的推进，泽布替尼可能给许许多多像志军和建川这样的罕见的淋巴瘤亚型患者带来希望。

同样罕见的是，这是一款由中国生物药企业创造、在国际上获得认可的抗癌创新药。

希望未来中国这些罕见肿瘤的患者声音，能够像其他人一样被听见，被重视；也希望未来中国制造的新药带来的希望，可以像中国的高铁一样常见，成为一张拿得出手的国际名片。

参考文献：

1. Dodiuk‐Gad RP, Dann EJ, Bergman R. Insect bite‐like reaction associatedwith mantle cell lymphoma: a report of two cases and review of the literature.International journal of dermatology. 2004;43(10):754-8.

2. Lesokhin AM, et al. Nivolumabin Patients With Relapsed or Refractory Hematologic Malignancy: PreliminaryResults of a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2016;34(23):2698-704.

3. Wang ML, et al. Targeting BTK withIbrutinib in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. New England Journalof Medicine. 2013;369(6):507-16.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）