盘点2019年乳腺癌治疗进展

原标题：盘点2019年乳腺癌治疗进展

每年的12月，在美国的圣安东尼奥都会举行一个乳腺癌研讨会 （SABCS），总结一下一年来乳腺癌治疗的进展。 2019年是第42届。

本次会议有什么特别的亮点呢？

先了解一下乳腺癌的亚型

吃瓜群众对癌症的最大误区，是以为癌症都是一样的病。

其实即便是发生在同一器官的癌症，比如乳腺癌，也可以分成很多亚型。同一亚型的乳腺癌，如果病理期不同，治疗方法也不相同。

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤。最常见的乳腺癌分型方法，是根据癌细胞表面所表达的蛋白来区分。所涉及的蛋白包括激素受体（HR）和人表皮生长因子受体 2（HER2），而激素受体又包括雌激素受体 （ER）和 孕激素受体 （PR）。根据癌细胞是否表达这些受体，乳腺癌可以分成如下4类：

• HR阳性, HER2 阴性
• HR阳性, HER2 阳性
• HR阴性, HER2 阳性
• 三阴性（ER-、PR-、HER2-）

把乳腺癌这样分型，主要还是跟治疗有关系。比如说对于HR阳性的早期患者，在手术根治肿瘤之后，如果复发风险比较高，就需要进行内分泌调节治疗。而对于HER2 阳性的患者，则需要进行针对HER2的靶向治疗。至于三阴性患者，除了化疗之外，则没有太多选择。

但是医学是在进步的。圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，报道了不少乳腺癌治疗的进行，这里就按照亚型梳理一下。

HER2 阳性乳腺癌

对于HER2阳性乳腺癌，不管是否有HR表达，都可以使用靶向HER2的治疗。在美国，对于晚期HER2阳性患者的标准一线治疗，是同时使用两个抗HER2抗体（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗），并联合化疗进行治疗。就在2019年12月，中国也与这个标准同步了，因为 中国国家药品监督管理局（NMPA）刚刚正式批准了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛，作为对HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线标准治疗。

对于早期的HER2阳性患者，在手术之后，也可以使用两个抗HER2抗体联合化疗来进行辅助治疗。这个标准，中美还没有同步，在中国，辅助治疗还是只是曲妥珠单抗联合化疗。

晚期HER2阳性乳腺癌的治疗进展：

对于HER2阳性患者来说，HER2靶向治疗联合化疗的效果已经很不错了，但是遇到的问题是：如果患者在治疗后复发或产生耐药性，该怎么办呢？

所以，在进行临床试验的新药，主要想解决的就是这个问题。

DS-8201

会后迅速获得FDA批准

DS-8201（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）是一个靶向HER2的 抗体偶联药物(ADC)。在DESTINY-Breast 01临床研究中，患者平均已经接受过6线治疗方案，在接受了DS-8201治疗之后，客观缓解率（ORR）达到了60.9%，中位缓解时间（DOR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为16.4个月[1]。

这个数据简直是太靓丽了！必须再次提示一下，这是已经接受过很多线治疗方案的晚期患者，几乎已经 属于无药可救的末期了，如今 DS-8201治疗后能获得 60.9%的 客观缓解率，非常不容易！

也许是因为这个原因，FDA赶在年底加速批准了第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（AstraZeneca）共同开发的这个药物，用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌，适用于在转移性情况下已经接受过2种以上抗HER2疗法的治疗的患者。这是FDA今年批准的第三款抗体偶联药物。

DS-8201的正式药品名取成Enhertu™️，发音是“摁HER2”。摁是一个动词，中文里是用手按或压的意思。 不知道取这个名字的人，是不是一个中文高手，想表达“把HER2用力按在地上摩擦”之意？

当然，这只是一个比喻。HER2是一个细胞膜上的蛋白，要按也是按在细胞膜上摩擦。ADC是挂着化疗药物的抗体，从治疗的分子机理上来说，是HER2受不了打击，退入癌细胞内，把挂有化疗药物的“摁HER2”也带入细胞，依靠化疗药物进行第二次打击，把癌细胞杀死。

图卡替尼

总生存期提高到21.9个月，明年申请上市

在SABCS大会上，报道了一个口服型小分子HER2靶向药 图卡替尼（Tucatinib），用于HER2阳性转移性乳腺癌的治疗。在HER2CLIMB研究中的患者，同样已经在之前接受过靶向治疗，对照组使用 安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨进行治疗后，一年无进展生存（PFS）率为12%，中位PFS为5.6个月，中位总生存为17.4个月。治疗组方案为 图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨，患者一年无进展生存（PFS）率提高到33%，PFS提高到7.8个月，总生存从17.4个月提高到21.9个月。

图卡替尼的一个优势是对脑转移有疗。在已经出现脑转移的患者中，图卡替尼治疗方案可以把疾病进展或死亡的风险减少52%。该药将在明年上半年向FDA提交上市申请。

Margetuximab

中位总生存期优势明显

Margetuximab是一个新的HER2抗体，该抗体优势是Fc区域进行过改造，提高了与Fc受体的结合力。在SOPHIA临床试验中，margetuximab和曲妥珠单抗进行了头对头的比较，联合化疗用于治疗有转移的乳腺癌。研究结果也在大会上进行了报道。

SOPHIA临床研究中的患者，之前也同样接受过多线HER2靶向治疗，但是病情进展了。在入组进行治疗后，margetuximab组中位总生存为21.6个月，略长于曲妥珠单抗组的19.8个月，显示出治疗的优势（1.8个月）。遗憾的是，这个优势并未达到统计学上显著性（p = 0.326）。

Fc改造过的margetuximab，应该最适合Fc受体（CD16A）基因型为158F的患者。对患者亚组分析发现，margetuximab对比曲妥珠的优势确实在这些患者中更明显，中位总生存从1.8个月增加到了4.3个月，统计学上的p值也更好（p =0.087）。不过，这个p值还是没有达到显著性。

根据SOPHIA临床研究结果，预测margetuximab将获得FDA批准，临床适应症上将侧重于CD16A基因型为158F的HER2阳性患者。

早期HER2阳性 乳腺癌的治疗进展：

对于早期的癌症患者，在手术之前进行的化疗等治疗，被称为新辅助治疗。新辅助治疗后如果能获得病理性完全缓解（pCR），患者的预后将很不错。

对于HER2阳性的患者，目前的新辅助治疗是曲妥珠单抗联合化疗。在SABCS大会上，河北医科大学第四医院的刘运江教授团队报道了一项研究， 将阿帕替尼加入新辅助治疗方案，可以提高患者的病理完全缓解率（pCR）：阿帕替尼组患者全部获得病理性完全缓解（pCR：100%），对照组患者只有pCR只有50%。

阿帕替尼是国产酪氨酸激酶抑制剂，靶点为血管内皮生长因子受体2（VEGFR2），可抑制肿瘤新生血管生成。阿帕替尼作为新辅助治疗的方案，值得进一步在更多的患者中进行研究。

三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌的治疗在几十年来，一直没有什么进展。本来HER2阳性的亚型是预后最不好的乳腺癌，不但恶性程度高，治疗后病情也容易进展（恶化）。但是，自从有了HER2靶向抗体药曲妥珠单抗之后，HER2阳性已经转身成为乳腺癌里较安全的亚型了。

“沉舟侧畔千帆过”。三阴性乳腺癌就是那首沉舟，以前是最不恶性的乳腺癌，因为缺少新的治疗性药物，现在反而成了最恶性的亚型。

在PD-1/PD－L1抗体免疫治疗出现以后，三阴性乳腺癌患者看到了一线曙光。根据IMpassion130 临床研究的结果，阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合白蛋白紫杉醇，在 PD-L1>1%的患者中，总生存为21.9个月，高于PD-L1<1%的人群（OS: 11.4个月）[2]。

今年3月8日，FDA批准了阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合白蛋白紫杉醇。用于治疗PD－L1阳性的转移性三阴乳腺癌。

在SABCS大会上，三阴性乳腺癌的治疗进展，集中在早期患者的辅助治疗和新辅助治疗。

中国辅助化疗方案

复发风险降低，生存期延长

对于早期癌症患者，在进行手术切除癌组织之后，即便已经观察不到其他的病灶，如果医生认为患者复发的风险比较高，也会使用给患者进行一定的化疗。这种治疗，就称为辅助治疗。

一项来自中国团队的研究，是如何在早期三阴性乳腺癌患者术后，把辅助化疗做到极致。这项由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头，中国乳腺癌临床研究协作组（CBCSG）开展的CBCSG-010试验结果显示，与常规的蒽环、紫杉类辅助化疗相比， 联合卡培他滨的辅助化疗能使患者5年无病生存率从80.4%提高到86.3%，疾病复发或死亡风险相对下降34%。

K药新辅助治疗

可能获批三阴性乳癌适应症？

对于早期的三阴性乳腺癌，可以在手术前进行新辅助治疗。本次会议公布的KEYNOTE-522研究，探讨了在新辅助治疗中加入PD－1抗体药K药能带来的获益。该研究入组了1174例三阴性乳腺癌患者，对照组使用了8个周期的紫杉蒽环新辅助治疗，病理性完全缓解（pCR）比例为51.2%； 在新辅助治疗中添加K药，pCR提高到64.8%，并且在肿瘤负荷大、病理分期晚、淋巴结阳性的患者中，K药的获益更明显。同时，K药的获益与PD-L1是否阳性无关。

根据这个结果， K药有可能获批新的适应症，作为三阴性乳腺癌患者的新辅助治疗。目前对新辅助治疗中没有获得病理性完全缓解（pCR）的患者，手术后往往会继续辅助治疗，使用6-8个周期的卡培他滨进。如果K药＋紫杉蒽环成为标准的新辅助治疗，非pCR的患者是否还能从卡培他滨辅助治疗获益？这是一个后续需要搞清的问题。

阿帕替尼新辅助治疗

大大提高病理性完全缓解率，值得开展进一步的研究

提高新辅助治疗的病理性完全缓解率，可以使用免疫治疗，也可以使用其他靶向药。根据河北医科大学第四医院的刘运江教授团队的报道，阿帕替尼同样可以作为三阴性乳腺癌的新辅助治疗方案。 与常规辅助化疗相比，增加阿帕替尼可以将pCR从50%提高到75%。阿帕替尼组患者所发生的3级不良事件是手足综合征(4.7%)、皮疹(4.7%)、高血压(4.7%)，属于可控。由于该临床研究病例比较少，如果能通过更多的病例确认阿帕替尼新辅助治疗的效果，对患者来说将是非常好的消息。

HR阳性乳腺癌

对于HR阳性乳腺癌，长期以来主要是依靠内分泌治疗。最近的进展是 CDK4/6抑制剂，可以联合内分泌治疗，让绝经前/围绝经期HR阳性患者获益。在MONALEESA-7临床研究中，与单独内分泌治疗相比较，CDK4/6抑制剂瑞博西尼联合内分泌治疗几乎把局部晚期患者的PFS延长了一倍，从13个月提高到23.8个月，风险降低45%（p ＜0.0001) 。同时，总生存（OS）也得到显著延长，在治疗后42个月时，对照组总生存率为46.0%，瑞博西尼组总生存率为70.2%，死亡风险降低 29% （ p =0.00973）[3]。

目前在美国，已经有三款CDK4/6抑制剂上市。2018年7月，第一款CDK4/6抑制剂爱博新在中国获批上市，与芳香化酶抑制剂（一种内分泌治疗）联合使用，适用于治疗绝经后HR阳性、 HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。

但是有部分患者无法使用CDK4/6抑制剂， 比如不能耐受副作用（如过敏、骨髓抑制、胃肠道反应等），或者不能负担治疗费用。

mTOR抑制剂依维莫司

CDK4/6抑制剂让患者获益明显

在2019年SABCS大会上，一项国内多中心Ⅱ期临床研究给这些患者提供了另外一个选择：mTOR抑制剂依维莫司。依维莫司已经获FDA批准用于绝经后人群，但其在绝经前人群中的疗效尚未明确。

这项在国内多中心的2期临床试验（MIRACLE）证实，对于绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者，依维莫司同样可以改善患者无进展生存期、提高患者临床受益率。研究一共入组了199例患者（依维莫司组101例，对照组98例）。初次分析的数据显示，依维莫司组患者的PFS达到了19.2个月，显著长于对照组患者的11.0个月。

不仅如此，在使用来曲唑内分泌治疗的对照组中，有50例患者发生病情进展后，换用依维莫司治疗，有7例获得部分缓解，客观缓解率达14%。这个结果说明，对内分泌治疗耐药的绝经前患者，也可以使用依维莫司来进行治疗。

简单总结一下，这次SABCS大会是一个胜利的大会，除了刚刚获批的DS-8201之外，预计还会有2-3个新药或者新适应症会在近期获得FDA批准。希望在来年里乳腺癌的研究能再接再厉，给患者带来更多的治疗方案。

1、Modi, S., et al., Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive BreastCancer. New England Journal of Medicine, 2019.

2、Adams, S., et al., Atezolizumab Plus nab-Paclitaxel in theTreatment of Metastatic Triple-Negative Breast Cancer With 2-Year SurvivalFollow-up: A Phase 1b Clinical Trial. JAMA Oncology, 2019. 5(3): p. 334-342.

3、Im, S.-A., et al., Overall Survival with Ribociclib plusEndocrine Therapy in Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2019. 381(4): p. 307-316.

（版权声明：本文为凤凰网独家版权，首发于凤凰网大风号，CC周刊。未经允许，禁止转载！作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。仅提供科普知识，具体诊断和治疗方案，请相信正规三甲专科医院的医生。）返回搜狐，查看更多

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