[浅谈儿童性别发育异常]染色体查性别

原标题：浅谈儿童性别发育异常

人类性别发育过程十分复杂，主要包括性别决定和性分化两个步骤。性别决定是具双潜能的胚胎生殖腺嵴发育成睾丸或卵巢；性分化导致内外生殖器的形成。性发育异常是一种先天遗传性异常，通常表现为染色体、性腺和性解剖结构不典型，一般发病率为1‰ ～ 3‰

大量研究表明， 人类性别形成的过程是以 SRY 基因为主导、 多基因共同参与协调表达的调控串模式 ， SRY 是最主要的性别决定基因。 SRY 在未分化性腺的支持细胞前体细胞中表达，使其分化为睾丸的Sertoli细胞，启动睾丸的分化。若没有SRY基因的表达，支持细胞前体细胞则分化为卵巢的颗粒细胞, 性腺则分化为卵巢。SRY 基 因 定 位 于Yp11.3，为TDF的最近候选基因。SRY 基因转位、缺如或突变都会造成患儿生殖器模糊、性腺发育不良、性别逆转等，现有报道的性分化异常性疾病主要有以下几个方面。

性反转综合征（ sex reversal syndrome，SRS）是一类染色体核型与性腺不一致的罕见疾病， 可以细分为46，XX 男性性反转综合征和 46， XY 女性性反转综合征，46,XX 男性患病率为 1 ∶ 20000 ～ 1 ∶ 30000，大多为散发 ，SＲY 基因为雄性的性别决定关键基因， 该基因只有一个外显子，根据 SRY 基因检测结果，临床上可将 46,XX 男性SRS 分为 SRY 阳性和 SRY 阴性两种 ，两者比例为 9 ：1，SRY 阳性的患者的第二性征发育大多正常，多因成年后不育、性功能减退、乳房发育等问题就诊时被发现，SRY 阴性的患者常由于出生时就有外生殖器畸形被发现，典型的表现为阴茎阴囊尿道下裂伴或不伴痛性阴茎勃起，阴茎轻度腹屈畸形。近年研究认为 46,XX性反转的分子遗传学机理可能为 ：Yp-DNA 易位: 90%以上的 46,XX 男性基因组中含有 SRY 基因，46,XX 男性性反转发生的机制为父源生殖细胞在第一次减数分裂 X 染色体与 Y 染色体联会时发生了不平衡交换，使一部分 Y 染色体片段易位到 X 染色体上，从而使 46,XX 核型的患者具有男性表型，但国外也有 Y 染色体片段易位到 1 号染色体长臂末端的报道；Margarit等用 FISH 结合 PCR 扩增Y 染色体上不同位 SRY， RPS4Y， ZFY， AMELY， KALY和 DAZ 等， 发现 Yp 片段易位于 Xp22.3-pter， 推测 X 和Y 同源区段间存在异常重组热点；Haqq等研究表明 ：SRY 基因的表达蛋白具有与人 MIS 启动子区核苷酸片段结合的功能， 因此该基因在调节下游基因包括性别分化的基因起重要作用。SRY 基因调节某些基因如 SOX9、 MIS 等，同时受另一些基因的调控如 WT1， 基因间相互作用， 决定性别分化；另外，除SRY参与睾丸决定的其他基因 ：SOX 基因家族 ：SOX 基因家族因含有与 SRY 基因同源的 HMG 盒而得 名， 包 括 SOX9、SOX3、SOX10、SOX8 等。SOX9 是典型的转录因子，它的表达在 SRY 表达后迅速开始，包含SOX9 的序列或 SOX9 上游序列重复会导致 XX 个体出现睾丸，说明 SOX9 的存在及表达水平在性别决定中的重要性；SOX3 基因是 SRY 相关基因，人类定位于 Xq17，小鼠 SOX3 是与 SRY 同源性最高的基因，SOX3 可能是 SRY的进化前体基因，能够以与 SRY 相同的方式激活雄性信通路号，SOX3 在人类男性性别演变过程中可以替代 SRY基因 ；SOX10 基因在 XX 小鼠性腺内的过度表达却可诱导睾丸发育，显示 SOX10 虽不是睾丸发育的必需基因，但仍可作为睾丸决定基因发挥作用 。

先天性肾上腺皮质增生症是新生儿性别异常的常见病因 。其中 21 羟化酶缺陷症（21-OHD）占 CAH 的 90%～95%。缺 少 21-羟 化 酶 ，17-羟 孕 酮 不 能 转 变 成 11-去 氧 皮 质 醇 和皮 质 醇 ，却 形 成 大 量 雄 烯 二 酮 和 睾 酮 ，负反馈致 ACTH 分泌增加而刺激肾上腺皮质细胞增生，17-OHP 和孕酮增加。过多的 17-OHP 通过旁路代谢转化为肾上腺雄激素（包括睾酮、脱氢表雄酮等）， 胚胎期即可使女胎男性化。因性腺为卵巢，无睾丸分泌的苗勒 管抑制因子的作用，故子宫、输卵管、卵巢分化正常。 46, XX患者的性腺中有原始卵泡, 在高促性腺激素的作用下产生卵巢黄素化囊肿, 并造成孕酮积累。 因为编码酶蛋白的基因突变的序列不同会对酶活性造成不同的影响, 而临床表现的程度与酶蛋白活性密切相关。 因此, 酶活性的差异将导致不同程度的性发育异常的表现及内分泌水平的异常。 此外, 还有学者认为 CYP17的基因突变不仅影响了 17α羟化酶, 同时也影响 17、20裂解酶活性, 导致两种酶活性不同程度地降低。男性化的程度取决于妊娠期间雄激素的水平和雄激素开始升高的时间： 高雄激素水平发生越早，畸形越严重。 如雄激素水平升高发生在孕12周以前，则外生殖器畸形明显 ，如雄激素水平升高 发生在孕12周以后，此时泌尿生殖道已分化，出生后主要表现为阴蒂肥大。

随着细胞遗传学和分子遗传学的发展，对性分化异常的遗传学研究，已不仅仅局限于染色体数目、结构分析及 SRY 基因检测，科学家们更着重于去研究其他性别决定相关基因，以及这些基因在人类性别分化过程中的作用，从而进一步阐释性分化异常的发病机理。在临床诊疗中发现生殖器官异常、小阴茎或尿道下裂等症状时， 应进行生殖激素、细胞及分子遗传学检测、染色体核型分析、微阵列基因组杂交分析等，这些技术手段在明确疾病分类、指导临床合理治疗、促进患者第二性征发育及避免性腺恶变相关疾病的发生等方面具有重要的应用前景。

编辑：宣传科