肿瘤快报 | 免疫治疗相关皮肤毒性可逆|什么是肿瘤免疫治疗

原标题：肿瘤快报 | 免疫治疗相关皮肤毒性可逆

6 月 19 日，JCO 在线发表研究，回顾了接受免疫检查点抑制剂治疗发生免疫相关皮肤不良事件（ircAEs）患者治疗的疗效[1]。

研究发现，大多数 ircAEs 对全身用药及缓解症状的皮肤科治疗有反应，而生物治疗对于皮质激素难治病例有效。嗜酸性粒细胞，IL-6，IL-10 和 IgE 升高和 ircAEs 相关，它们可能是免疫相关皮肤毒性潜在的治疗靶点。

研究回顾性分析了 285 例 ircAEs 患者的临床特征，皮肤治疗结局和实验室数据。

这 285 名患者共发生了 427 例 ircAEs：皮肤瘙痒（n = 138；32%），斑丘疹（n = 120；28%），银屑病样皮疹（n = 22；5%）和其他（n = 147；34%）。免疫检查点抑制剂类型和 ircAE 表型相关（P = 0.007），其中联合治疗的患者发生斑丘疹比例最高。

经过局部激素，口服止痒药和全身免疫调节剂等皮肤科干预，ircAEs 的严重程度显著降低（分级 1.74 vs 0.71；P＜0.001）。共 88 例 ircAEs（20%）接受全身免疫调节剂治疗，其中 22 例（25%）持续或加重。共 7 例皮质激素难治性 ircAEs，使用包括利妥昔单抗和 dupilumab 等的靶向生物免疫调节剂后有所改善。

34/65 名（52%）患者出现血浆 IL-6 升高；3 级以上 ircAEs 和嗜酸性粒细胞绝对值升高（OR 4.1）及 IL-10 升高（OR 23.8）相关；高级别 ircAEs 的平均血浆 IgE 水平更高（P = 0.043）。

激素原因不同，免疫结局不同

NSCLC 患者的基础激素使用和接受 PD-1 抑制剂的不良结局相关。有研究对比了皮质激素缓解癌症相关症状和非癌症相关激素使用患者的结局，于 6 月 17 日发表在 JCO 上[2]。

在开始免疫治疗时，接受 ≥ 10 mg 强的松治疗的患者预后劣于接受 0-＜10 mg 强的松治疗的患者，这一差异似乎与激素治疗相关，为缓解癌症相关症状使用激素的患者预后更差。

研究比较了接受 ≥ 10 mg 强的松和接受 0-＜10 mg 强的松的免疫治疗的 NSCLC 患者结局。

650 名患者中，93 名（14.3%）在开始免疫治疗时接受 ≥ 10 mg 强的松的患者中位 PFS 和 OS 短于接受 0-＜10 mg 强的松治疗的患者（PFS 2.0 月 vs 3.4 月，P = 0.01；OS 4.9 月 vs 11.2 月，P＜0.001）。

分析使用激素的原因，接受 ≥ 10 mg 缓解肿瘤症状的患者的 PFS 和 OS 都显著短于 ≥ 10 mg 强的松非肿瘤相关原因和 0-＜10 mg 强的松的患者（三组的 PFS 分别是 1.4 月 vs 4.6 月 vs 3.4 月，P＜0.001；OS 2.2 月 vs 10.7 月 vs 11.2 月，P＜0.001）。

因非肿瘤原因接受 ≥ 10 mg 强的松治疗的患者和接受 0-＜10 mg 强的松的患者 PFS 和 OS 没有显著差异。

乳腺癌筛查，核磁还是钼靶？

约 15% 的乳腺癌患者没有遗传性基因突变，但却有乳腺癌家族史。FaMRIsc 研究是一项对比 MRI 和乳腺成像筛查具有家族风险女性乳腺癌的多中心随机对照研究，Lancet Oncol 于 6 月 17 日公布了这一研究结果[3]。

和乳腺成像相比，MRI 可在更早阶段发现癌症，因而可能能够减少辅助化疗的使用，降低乳腺癌相关死亡率。但是 MRI 筛查的代价是假阳性率更高，特别是在乳腺高密度的患者中。

入组年龄 30-55 岁，由于家族易感性累积乳腺癌风险至少 20%，且 BRCA1、BRCA2 和 TP53 为野生型的女性。患者随机（1:1）接受每年 MRI 和临床乳腺检查+两年一次的乳腺成像（MRI 组）或每年乳腺成像和临床乳腺检查（乳腺成像组）。首要终点是乳腺癌的数量，大小和淋巴结状态。

675 名患者随机至 MRI 组，680 名乳腺成像组。中位筛查数量为 4.3。MRI 组发现了更多乳腺癌（40 vs 15；P = 0.0017）。MRI 组的侵袭性乳腺癌更小（中位 9 mm vs 17 mm；P = 0.010），更少淋巴结阳性（17% vs 63%；P = 0.023）。MRI 组发现的的乳腺癌分期更早（48% vs 7% 为 T1a-1b 肿瘤；4% vs 13% 为 T2 或更高；P = 0.035）。所有 7 名 T2 及以上的肿瘤都在最高乳腺密度类别里。

超分割放疗治疗前列腺癌

由于前列腺癌具有高放疗分割敏感性，超分割放疗引起了越来越多的关注。Lancet 于 6 月 17 日公布了对比超低分割和常规分割治疗前列腺癌的 3 期 HYPO-RT-PC 研究结局[4]。

这是一项非劣效研究，超低分割放疗的无失败生存不劣于常规分割放疗。超低分割的早期不良反应更高，而二者迟发毒性类似。结果支持前列腺癌中超低分割放疗的应用。

纳入 1180 名 75 岁以下中高风险前列腺癌患者，随机接受超低分割（42.7 Gy/7f，每周 3 次×2.5 周）（n = 589）和常规分割（78.0 Gy/39f，每周 5 次×8 周）（n = 591）。不允许抗雄激素治疗。首要终点是生物化学或临床失败时间。预设非劣效边缘是 5 年 4%，也即 HR 1.338。

中位随访 5.0 年。两组的推测 5 年无失败生存率都是 84%，调整 HR 1.002（P = 0.99）。超低分割组 RTOG 2 级以上泌尿系毒性发生率略高（28% vs 23%；P = 0.057）。2 级以上泌尿系或肠道迟发毒性没有显著差异。患者汇报结局显示超低分割组的急性泌尿及肠道症状水平更高，但迟发症状没有显著增加。

拉帕替尼围术期治疗 HER2 阳性胃食管腺癌

围手术期化疗和手术是早期胃食管腺癌的标准治疗。抗 HER2 治疗可改善进展期 HER2 阳性疾病生存，但对于早期肿瘤可行性未知。JAMA Oncol 发表一项 2 期研究，探索了拉帕替尼加入围术期化疗的安全性和可行性[5]。

结果显示每日拉帕替尼 1250 mg 联合 ECX 方案化疗可行。毒性反应有所增加，但不影响手术进行。

本研究目的是评估拉帕替尼加入表柔比星/顺铂/卡培他滨（ECX）化疗的安全性，并建立 3 期研究的推荐剂量。

研究对比了标准 ECX（sECX，术前 3 周期术后 3 周期）和调整 EXC+拉帕替尼（mECX+L）治疗 HER2 阳性可手术胃食管腺癌患者。

患者随机（1:1）接受 sECX（表柔比星 50 mg/m2 d1，顺铂 60 mg/m2 d1，卡培他滨 1250 mg/m2 d1-21）或 mECX+L（ECX 加拉帕替尼 d1-21 并维持 6 剂）。mECX+L 组的最初 10 名患者接受卡培他滨 1000 mg/m2 和拉帕替尼 1250 mg Qd 治疗，之后评估毒性调整后续患者剂量。

主要终点是发生 3-4 级腹泻的患者比例，≤ 20% 被认为可接受。

分析 44 名患者（sECX 组 24 名，mECX+L 组 20 名）。mECX+L 组最初 10 名患者术前发生 3 级腹泻，因而未增加剂量。sECX 组和 mECX+L 组的首要终点——术前 3-4 级腹泻率是 0 和 21%。两组分别有 1/24 和 3/20 名患者提前终止治疗，mECX+L 组有 4/19 名患者拉帕替尼减量。两组术后并发症率相似。

每 33 名新生儿中 1 名有出生缺陷。某些出生缺陷和儿童癌症明显相关（21 三体和急性白血病），但是出生缺陷和儿童癌症风险还未被系统评估过。6 月 20 日，JAMA Oncol 发表一项人群研究，探索了出生缺陷和儿童期癌症的相关性[6]。

研究观察到特定出生缺陷和癌症具有直接而显著的关系。非染色体缺陷的儿童中，主要出生缺陷的数量与癌症直接相关。

为发现特定出生缺陷和儿童癌症（BC-CC）的相关性以及非染色体出生缺陷数量增加的癌症风险特征，行此人群为基础的注册管理研究。儿童随访至 18 岁，记录出生缺陷（染色体异常和非染色体异常），计算 BD-CC 相关性和非染色体缺陷数目和癌症风险的 HR 值。

和没有出生缺陷的儿童相比（n = 10181074），具有染色体异常的儿童（n = 539567）癌症风险为 11.6 倍，而非染色体缺陷的儿童（n = 2123）癌症风险是 2.5 倍。非染色体异常出生缺陷数量的增加和癌症风险增加相关，4 种以上主要出生缺陷的儿童癌症风险是没有出生缺陷儿童的 5.9 倍。非染色体缺陷相关性最大的肿瘤是肝母细胞瘤和神经母细胞瘤。

编辑：decie | 责任编辑：王弘

题图：站酷海洛 plus

1 Phillips GS et al. Treatment Outcomes ofImmune-Related Cutaneous Adverse Events . J Clin Oncol 2019 Jun 19

2 Ricciuti B et al. Immune CheckpointInhibitor Outcomes for Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer ReceivingBaseline Corticosteroids for Palliative Versus Nonpalliative Indications. JClin Oncol 2019 Jun 17

3 Saadatmand S et al. MRI versus mammographyfor breast cancer screening in women with familial risk (FaMRIsc): amulticentre, randomised, controlled trial. Lancet Oncol 2019 Jun 17

4 Widmark A et al. Ultra-hypofractionatedversus conventionally fractionated radiotherapy for prostate cancer: 5-yearoutcomes of the HYPO-RT-PC randomised, non-inferiority, phase 3 trial. Thelancet 2019 Jun 18

5 Smyth EC et al. Safety and Efficacy of theAddition of Lapatinib to Perioperative Chemotherapy for ResectableHER2-Positive Gastroesophageal Adenocarcinoma: A Randomized Phase 2 ClinicalTrial. JAMA Oncol 2019 Jun 20

6 Lupo PJ et al. Association Between BirthDefects and Cancer Risk Among Children and Adolescents in a Population-BasedAssessment of 10 Million Live Births. JAMA Oncol 2019 Jun 20