罕见但并不绝望——法布雷病治疗迎来曙光:

原标题：罕见但并不绝望——法布雷病治疗迎来曙光

法布雷病（Fabry disease, FD）是一种罕见的 X 染色体连锁遗传的溶酶体贮积症（lysosomal storage diseases，LSDs），男女性均见发病。其发病机制是由于 α-半乳糖苷酶 A（alpha-galactosidase A，α-Gal A）基因突变导致该酶活性部分或全部丧失，造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramide，GL-3）和相关的鞘糖脂在人体各器官、组织中大量贮积，最终引起一系列脏器病变，危及生命1 。

走近法布雷病常累积的器官之一——肾脏

法布雷病常见的临床表现包括：神经疼痛、少汗或无汗、热敏感度高、颅神经损害（如感音神经性耳聋）; 早发卒中或短暂性脑缺血发作；左心室肥厚、心律失常；皮肤血管角质瘤；眼部异常角膜藻（螺纹状混浊）；蛋白尿、肾功能不全；腹痛腹泻，恶心呕吐；以及嗜睡、疲劳、周期性发热等非特异性症状。

其中，肾脏受累在法布雷病患者中尤为常见，出现相关症状的时间约在 30 岁左右 2 。主要表现为轻到中度蛋白尿（0.5-2.0 g/24 h），肾病综合征范围的蛋白尿少见。由于肾脏亨氏袢和远端小管上皮细胞损害，导致尿液浓缩功能下降；近端肾小管功能障碍表现为氨基酸尿和糖尿；少数患者表现为较严重的肾小管功能异常，如肾源性尿崩症或远曲肾小管性酸中毒。随着疾病的进展，患者多在 40-50 岁出现肾性高血压和终末期肾衰竭。肾衰竭较常见于男性患者，女性杂合子患者也不少见3 。

法布雷病引起肾脏损伤的机制尚未完全清楚。目前研究认为是 GL-3 在足细胞内的贮积导致了足细胞损伤，其病理表现为：足突增宽、内皮细胞窗孔减少、足细胞凋亡和脱落，继而导致肾脏纤维化。足细胞损伤早于实验室检查异常和临床症状的出现。最近有学者的研究发现肾小管细胞诱导产生 TGF-β1（转化生长因子-β1 蛋白）介导了肾脏细胞向成纤维细胞的分化，导致了肾脏纤维化4 。

法布雷病患者的诊断之路荆棘丛生

法布雷病的诊断需结合临床表现、实验室检查、家族史综合判断，确诊需依靠 α-半乳糖苷酶 A 酶学检测和基因检测5 。

• 男性法布雷病患者的诊断标准是：α-半乳糖苷酶 A 活性常明显下降。α-半乳糖苷酶 A 活性对经典型或迟发型法布雷病具有一定预测价值。典型的半合子患者具有非常低甚至检测不到的酶活性。

• 在杂合子女性患者中，随机 X 染色体失活可能导致血浆或白细胞中的 α-半乳糖苷酶 A 活性在 30-50% 的女性中表达于正常范围内。α-Gal A 基因检测对于诊断女性法布雷病患者非常必要。当发现意义未明的 α-Gal A 基因变异时，最终需要在相关组织中发现 GL-3 水平升高来证实。

病理检查有助于法布雷病诊断，肾脏受累有特异性病理表现。光镜下可见相应的组织细胞空泡改变，电镜下相应的组织细胞胞质内充满嗜锇「髓样小体」，为法布雷病的特异性病理表现5 。

法布雷病作为一种非常罕见的疾病，尽管疾病病理改变典型，但是由于累及多个器官，临床表现多样，导致患者散布在许多科室，特别是儿科、神经科、肾脏科、风湿免疫科、消化科、皮肤科和心脏科，使其诊断非常困难。此外，家族史阴性的患者较易误诊。家族史阴性的早期患者，特别是以疼痛为主要表现时，易误诊为其他疾病，如：生长痛、神经精神性疼痛、雷诺氏现象、系统性红斑狼疮、多发性硬化、多神经病等。这种延误诊断的情况不仅在中国，其他国家也是如此，往往从首次症状出现到确诊平均需要 15 年。在此期间，患者四处寻医求药，常常接受许多不恰当的治疗，给患者以及家庭造成沉重的经济和精神负担。

中国法布雷病迎来有药可治时代

法布雷病是一种进展性的疾病，从胎儿发育阶段 GL-3 就开始贮积，触发组织反应，儿童期症状发作，到成人期导致不可逆的纤维化损伤和主要器官并发症，最终导致器官功能衰竭。所以早期诊断法布雷病的意义重大，在不可逆的器官损伤发生之前为治疗提供了机会。

目前法布雷病特异性治疗方法包括酶替代疗法（ERT）和分子伴侣疗法，其中含有阿加糖酶的 ERT 是法布雷病治疗的基石 6 ，有超过 19 年全临床应用经验。其治疗机理是：当患者体内缺失某种特定的酶时，向患者体内静脉输注含有缺失酶的药物来替代缺失的这种酶。

2018 年欧洲法布雷病专家共识提出法布雷病的治疗目标包括对肾、心、脑各主要累及器官的症状改善和疾病控制。同时，共识指出血浆 Lyso-GL-3（血浆脱乙酰基 GL-3）是评估酶替代疗法（ERT）疗效的敏感生物标记物，治疗目标是降低 Lyso-GL-3 水平越多越好 7 。

注射用阿加糖酶 β（法布赞® ）于 2019 年 12 月 18 日在中国获批上市，是中国首个获批的法布雷病特异性治疗药物，填补了中国的治疗空白，也是美国目前唯一批准的 ERT 药物。

静脉输注注射用阿加糖酶β治疗可有效补充患者体内缺乏的 α-Gal A，降低患者血浆 Lyso-GL-3 水平，减少肾小球固有细胞内 GL3 的贮积，有效保护肾功能。

• Mariëlle J 等人 2011 年的一项研究发现：ERT 能在 3 个月内降低法布雷病男性患者的血浆 Lyso-GL-3 水平，之后也能保持相对稳定。法布雷病女性患者在治疗前的 Lyso-GL-3 水平相当低，但 ERT 也降低或稳定了所有女性患者血浆中的 Lyso-GL-3 水平。提示 ERT 能显著降低经典型法布雷病患者血浆中 Lyso-GL-3 和 GL-3 的水平，方差分析结果显示 1 mg/kg/2 周阿加糖酶 β 治疗对于经典型法布雷病男性患者血浆 Lyso-GL-3 的清除显著优于 0.2 mg/kg/2 周治疗组 8 。

• 另一项纳入 20 名经典型法布雷病患者（其中 12 名为男性）的研究发现：长期观察并评估不同剂量阿加糖酶 β 治疗（低剂量组：0.2 mg/kg/2 周 vs 高剂量组：1 mg/kg/2 周）对患者的疗效。结果发现：足细胞内 GL-3 的减少与阿加糖酶 β 的累积剂量相关。接受 1 mg/kg/2 周阿加糖酶 β 治疗 2 年以上的患者足细胞 GL-3 综合评分较低剂量组明显减少。提示 1 mg/kg/2 周标准剂量的阿加糖酶 β 治疗可以改善肾脏足细胞内 GL-3 的蓄积，减轻肾组织损伤 9 。
• Tondel C 等人的研究通过在年轻的法布雷病患者中给予 ERT 治疗（1 mg/kg/2 周阿加糖酶 β），中位随访 65 个月， 结果显示：肾小球系膜细胞和内皮细胞内的 GL-3 被完全清除。ERT 还呈剂量依赖性地清除足细胞内的包涵体 10 。

• 另一项研究则证实 1 mg/kg/2 周阿加糖酶 β 联合 ACEI/ARB 治疗，在 6 位严重法布雷病肾病的患者中，能持续降低蛋白尿（尿蛋白/肌酐比值<0.5）并稳定肾功能。经过中位 30 个月时间的随访，肾小球滤过率（eGFR）降低的速率是（-0.23±1.12）ml/min/1.73m 2 /年 11 。

以上这些临床和基础研究均显示阿加糖酶 β 静脉输注治疗对于法布雷病患者肾脏受累具有良好的治疗效果。

总结：

尽管国内不定期会推送有关法布雷病的诊断知识，但由于其罕见性，临床诊断困难依然存在。患者即使获得确诊，之前没有特效药物可用，许多患者在焦虑痛苦的中煎熬，甚至于随疾病的不断进展因肾脏功能衰竭或心脏以及脑损害而过早死亡。阿加糖酶 β 的获批对中国法布雷病患者群体具有重要的里程碑意义，让中国的法布雷病患者「无药可用」将成为历史，迎来新生的希望！

1. Roscoe O. Brady, Andrew E. Gal, Roy M. Bradley, et al. Enzymatic Defect in Fabry"s Disease -Ceramidetrihexosidase Deficiency. N Engl J Med, 1967, 276:1163-1167.

2. 王海燕.肾脏病学（第3版）.人民卫生出版社.2008.

3. Wise D, Wallace HJ, Jellinek EH, et al. Angiokeratoma corporis diffusum: A clinical study of eight affected families. Quart J Med, 1962, 31: 177-206.

5.中国法布里病专家协作组. 中国法布里病（Fabry病）诊治专家共识. 中华医学杂志，2013，93（4）：243-247.

6.Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab. 2018,123(4):416-427.

7. Wanner C, Arad M, Baron R, et al. European expert consensus statement on therapeutic goals in Fabry disease. Mol Genet Matab. 2018, 124(3):189-203.

8. Van Breemen MJ, Rombach SM, Dekker N, et al. Reduction of elevated plasma globotriaosylsphingosine in patients with classic Fabry disease following enzyme replacement therapy. Biochim Biophys Acta, 2011: 1812(1):70-76.

9. Rannveig Skrunes, Camilla Tøndel, Sabine Leh, et al. Long-Term Dose-Dependent Agalsidase Effects on Kidney Histology in Fabry Disease. Clin J Am Soc Nephrol, 2017, 12: 1470–1479.

10. Tondel C, Bostad L, Larsen KK, et al. Agalsidase Benefits Renal Histology in Young Patients with Fabry Disease. J Am Soc Nephrol 2012, 24: 137-148.

GZCN.GZ.20.01.0006 有效期至 2021.05

头图来源：站酷海洛

编辑：Cici返回搜狐，查看更多

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